法舒地尔产品培训幻灯及讲义2012.12

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扩充适应症使用依据： 1、说明书的药理毒理部分，法舒地尔通过抑制平 滑肌收缩最终阶段的肌球蛋白轻链磷酸化，使血 管扩张，因此是能够治疗各种脑血管痉挛；对脑 血流改善作用，对脑葡萄糖利用率的改善作用， 对脑神经细胞损伤的抑制作用，因此可以用于治 疗缺血性疾病;
2、大量的文献资料也表明法舒地尔可以治疗心脑 血管疾病;
——法舒地尔与尼莫地平的随机比较 • • • 上海华山、北京天坛、301、中日友好、北京协和５家医院 华山周良辅、天坛赵继宗、301周定标、协和任祖渊等报道 随机开放式研究：72例，手术夹闭患者，H & H 1-4级，与Nimodipine对照。
结果：1. 恢复良好病例数分别为23/33和19/34， fasudil优于nimodipine。 2. 改善运动功能fasudil优于nimodipine。 3. 副作用少于nimodipine，无严重并发症。 4. 对收缩压轻度下降，而nimodipine对收缩压和舒张压下降明显，
Rho蛋白属于Ras超家族，为 小的GTP酶，有两种存在形态： 未被激活的GDP形式及被激活了 的GTP形式。 Rho激酶 (Rho associated kinase, ROCK)，是Rho的下游效 应分子，分为ROCK I 和 ROCK II 。前者主要存在于心脏、 肺、 骨胳肌等细胞; 后者主要表达在大 脑和骨骼肌细胞等。两者具有高 同源性。
CVS是SAH早期最 严重的并发症，成为 继发性脑梗死的病理 基础，是死亡和伤残 的重要原因，发病率 30-90%。
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缺血性脑卒中
脑梗死（CI）
治疗时间窗
短时间内迅速恢复缺血半 暗带血流，该区域脑组织损 伤是可逆的，神经元细胞可 存活并恢复功能。
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冠状动脉粥样硬化性心脏病：
冠状动脉功能性改变（痉挛） 心绞痛 心电图：S-T段压低 心肌梗死 心电图：S-T段抬高
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心脑血管疾病药物市场
分类：
高血压药物 冠心病脑卒中药物 抗心律失常药物
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冠心病和脑卒中药物市场
我们将冠心病和脑卒中一起讨论主要在于动脉粥样硬化 是导致冠心病和脑卒中的共同的、首要的原因 调节血脂药物：他汀类占主导类
抗血小板药物 氯吡格雷 阿司匹林
抗凝溶栓药物：抗凝血药物
溶血栓药物
低分子肝素 尿激酶 蚓激酶
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心血管科
核心卖点
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朗来在心血管科作用机制
靶向性解除痉挛血管，不影响正常血压 作用在平滑肌收缩的最终阶段肌球蛋白轻链的磷酸 化，不影响钙离子内流，不影响心肌收缩力 改善血管内皮功能 抑制细胞骨架蛋白的活化和血管增生
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心血管科竞品
• 通常与其他药物联用。
• 心血管疾病治疗用药众多，不列举。
依达拉奉
自由基清除剂，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮 细胞、神经细胞的氧化损伤。 用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功 能障碍。
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3.3心内、心外科
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朗来在心内、心外科
治疗多种原因引起的缺血性心血管疾病
• • • • 心绞痛 心肌梗死 肺动脉高压 介入治疗
朗来
血管收缩物质 5-HT、ET-1、AngⅡ
大量产生
促进 抑制
MLC
Ca2+
促进
MLCP Pi
MLCK
肌球蛋白轻链 磷酸酶
MLC
P
肌球蛋白轻链 激酶
血管痉挛发生
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朗来的适应症及用法用量 适应症
预防和改善蛛网膜下腔出血术后的脑血管痉挛
及其引起的脑缺血症状。
用法用量
成人一日2～3次，每次35mg，以50-100ml的生理 盐水或葡萄糖注射液稀释后静脉点滴，每次静滴时间 为30分钟。
增加eNOS表达 促进NO合成
扩张血管 拮抗内皮损伤
减少炎性介质产生 抑制炎细胞的浸润
减轻炎症反应
缺血性心脑血管病 （脑梗死、心绞 痛……）
抵抗氧自由基
抗细胞凋亡 肺动脉高压
抑制细胞骨架重排、 迁移、增殖
减轻器官重构
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朗来治疗血管痉挛的作用机制
Rho激酶抑制剂
激活
抑制
Rho Rho-kinase
脑血管病
TIA
心血管病
冠心病（心绞痛、心肌梗死等）
高血压 心律失常 心脏瓣膜疾病 心肌疾病 肺动脉高压 ……
短暂性脑缺血发作
椎-基底动脉供血不足 脑卒中 脑血管性痴呆 高血压脑病 ……
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脑卒中的分类
脑卒中=脑中风
血液溢出到脑组织
血液凝块阻塞血流， 引起脑组织缺血坏死
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出血性脑卒中
蛛网膜下腔出血（SAH） 蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛（CVS）
山西普德
成都苑东 湖北天药 武汉启瑞 成都华宇
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2010年
2012年 未上市 未上市 未上市
市场占有率
• 2001年盐酸法舒地尔注射液进入中国市场 ，以商名“依立卢”上市。 • 法舒地尔市场主要被天津红日“川威”占 领，占有率超过90% • 山西普德通过低价策略，也抢得部分市场 份额。 • 成都苑东2011年获批，2012年才上市销售 ，暂无统计数据。
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肺动脉高压
——心血管系统的“恶性肿瘤”
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核心卖点
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朗来治疗肺动脉高压作用机理
上调eNOS活性，改善内皮细胞功能
减轻炎性反应，降低肺动脉压力
抑制平滑肌收缩，舒张肺血管 抑制肺动脉平滑肌细胞增殖，减轻器官重构
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Rho激酶抑制剂治疗PAH地位
《2010年中国肺高 血压诊治指南》 ——专家共识
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3、2010肺动脉高压的治疗指南中也把法舒地尔 列为了治疗用药;
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法舒地尔的不良反应、禁忌症
不良反应：
大多数情况下不良反应在性质上是轻微的，并 且是一过性的，偶见颜面潮红、低血压、皮疹、 罕见恶心、多尿、白细胞减少、肝功能异常、头 晕、腹痛等。
禁忌症：
颅内出血患者禁用 低血压患者禁用
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2.2产品市场概况
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朗来vs 尼莫地平
朗来
一次用量
溶媒
35mg
水
尼莫地平
25mg/50ml
乙醇-聚乙二醇-水
一次液体量
一次输液时间 输液速度
100ml
30—60分钟 无要求 不需要
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500ml
4—6小时 1mg/h（前2h） 需要
避光
3.2神经内科
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朗来在神经内科应用
脑梗死 脑出血恢复期 蛛网膜下腔出血后恢复期 椎基底动脉供血不足 短暂性脑缺血发作
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《中国医学前沿杂志（电子版）》2011 年 第 3 卷 第2期
朗来推广科室总结
• 神经内科-----脑梗死，脑出血恢复期，脑供血不 足 • 神经外科-----脑血管病，脑出血，各种手术后脑 血管痉挛 • 心血管内科-----冠心病，心绞痛，心肌梗死 • 心血管外科-----冠心病，肺动脉高压 • 呼吸科-----肺动脉高压 • 血管外科-----动脉瘤手术后，动脉粥样硬化 • 介入科-----血管瘤手术后，冠心病
舒张血管，神经保护剂药物
中成药物
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舒张血管药物和神经元保护剂
神经保护剂
神经节苷脂 依达拉奉 神经生长因子 ……
舒张血管药
桂哌齐特 尼莫地平 前列地尔 法舒地尔 ……
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来自百度文库
目前被批准的法舒地尔
商品名 依立卢 川威 通用名 盐酸法舒地尔 注射液 盐酸法舒地尔 注射液 盐酸法舒地尔 注射液 盐酸法舒地尔 注射液 盐酸法舒地尔 注射液 朗来 注射用甲磺酸 法舒地尔 盐酸法舒地尔 注射液 生产厂家 日本旭化成 天津红日 批注文号 注册证号 H20100282 国药准字 H20040356 国药准字 H20103208 国药准字 H20113249 国药准字 H20123136 国药准字 H20120028 国药准字 H20123204 上市时间 2001年 2004年
？
？
短暂性脑缺血发作
冠状动脉粥样硬化使血管腔 狭窄或阻塞
脑梗死
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肺动脉高压
肺动脉高压是不同病因导致的、以肺动脉压力和 肺血管阻力升高为特点的一组病理生理综合症，主 要机制为血管收缩、血管重构和原位血栓形成, 最终 导致右心负荷增加, 右心衰竭。
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1.2 Rho激酶系统
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Rho蛋白与Rho激酶
Nimodipine组有１例因降压效果明显而停药，fasudil组没有。
结论：Fasudil预防CVS优于nimodipine，副作用更小。
Effect of fasudil hydrochloride, a protein kinase inhibitor, 35 cerebral vasospasm and delayed cerebral ischemic symptoms on after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Zhao J, et al. Neurol Med Chir (Tokyo), 2006,46(9):421-8.
生产 厂家
全国独家，4类新药
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3.产品推广
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3.1神经外科
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朗来在神经外科应用
预防和治疗各种原因导致脑血管痉挛
– 蛛网膜下腔出血所致CVS – 各种介入手术所致CVS – 顽固性CVS – 颅脑外伤所致CVS – 颅脑手术所致机械刺激
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神经外科
核心卖点
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朗来在脑血管痉挛中的应用
法舒地尔治疗蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛和继发性脑梗死
2.产品概述
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2.1产品知识
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朗来
O S N
Rho-激酶抑制剂
O
NH
. H CSO H
3 3
N
化学名称：六氢-1-(5-磺酰基异喹啉)-1(H)-1，4-二氮杂卓甲磺酸盐 ； 分子式：C14H17N3O2S.CH4O3S
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Rho激酶抑制剂与各种疾病
降低MLC磷酸化 水平 解除血管痉挛 治 疗 各种血管痉挛
Rho蛋白
Rho/Rho激酶信号通路功能
Rho/Rho激酶信号通路功能： 主要调节细胞骨架蛋白合成和降解、移动、收缩等； 参予细胞的基本生命过程，细胞迁移、细胞增殖、细 胞存活等。 在病理条件下（如缺血缺氧时）会被异常激活。
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Rho激酶与心脑血管疾病
Rho/Rho激酶作用于肌 球蛋白，直接导致心脑血 管发生痉挛、狭窄； Rho/Rho激酶引发氧化 应激，诱导生产活性氧自 由基，损伤神经与内皮细 胞； Rho/Rho激酶促进炎细 胞黏附，损伤血管内皮， 引发动脉粥样硬化与血栓 形成。
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朗来与盐酸法舒地尔
朗来 剂型 冻干粉针剂，35mg 稳定，易储存及运输 盐酸法舒地尔 水针剂，30mg 见光易分解
酸根
1.甲磺酸盐较盐酸盐血管刺激性小，临床患者用药依从性会提高。 2不良反应更少：本品的临床试验报告的不良反应共1例(1/48)，为轻度过 敏，不良反应发生率为2.08%。盐酸法舒地尔所报道的主要不良反应如肝 功异常，出血和血压下降，在本次临床试验中未见报告。（2008年北京安 贞医院） 天津红日药业、山西普德药业、成 都苑东药业，日本旭化成工业株式 会社（依立卢），另外有超过20 个厂家在申请生产批文
唯一的Rho激酶抑制剂
靶向治疗心、脑血管疾病
西南分中心市场部
1
主要内容
1 2
医学基础
产品概述
3
产品推广
2
1.医学基础
3
1.1疾病简介
4
心脑血管疾病
心脑血管疾病，又称为循环系统疾病，是一系列涉 及循环系统疾病的统称。 心脑血管疾病是威胁我国人民健康的第一大疾病。 肿瘤、心脏病和脑血管病排名我国各类疾病死亡 率前三，心脑血管疾病合计导致死亡占比高达41%， 远高于肿瘤的26%。
神经外科竞品
朗来vs 尼莫地平
朗来
作用机制
抑制平滑肌收缩的最 终阶段肌球蛋白轻链 的磷酸化而扩张血管 促进一氧化氮(NO)生 成
尼莫地平
通过阻止Ca2+跨膜 进入血管平滑肌细 胞内，使血管平滑 肌松弛
针对脑血管 较大，需监测 有负性肌力作用
针对痉挛血管 选择性 对血压的影响 2mmHg 不抑制钙离子内流， 对心肌的影响 不影响心肌收缩力
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神经内科
核心卖点
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朗来在神经内科作用机制
• 靶向解除血管痉挛，增加局部脑血流量。
• 上调内皮细胞NOS活性，改善脑血管内皮功能障碍。
• 抑制炎性反应。 • 促进神经元轴突生长，抑制神经功能损伤。
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神经内科竞品
马来酸桂哌齐特
钙离子通道阻滞剂，可以选择性的舒张血管平滑肌，使缺血区 域血流量增加，正常区域不受影响，并可以增强腺苷的作用而延 长扩血管时间，降低氧耗。 临床用于脑供血不足、脑梗、不稳定心绞痛等冠心病、外周缺 血性疾病等。 桂哌齐特可导致粒细胞减少，部分国家已拒绝其注册或已撤市。 国外对该药物的研究基本停留在20世纪。