第十二章 细胞分化与基因表达调控

二,癌基因和抑癌基因
癌基因(原癌基因) 癌基因(原癌基因)
抑癌基因
原癌基因
概念:是细胞内与细胞增殖相关的基因, 概念:是细胞内与细胞增殖相关的基因,是维持机体正常 生命活动所必须的,在进化上高度保守. 生命活动所必须的,在进化上高度保守.当原癌基因的结构 或调控区发生变异,基因产物增多或活性增强时,使细胞过 或调控区发生变异,基因产物增多或活性增强时, 度增殖,从而形成肿瘤. 度增殖,从而形成肿瘤.
The hox genes of mammals (human and mouse) 同源框基因(HOX)是属于多基因家族的转录调节基因, 同源框基因(HOX)是属于多基因家族的转录调节基因,其 重要功能是调节胚胎发育
矮牵牛花和金鱼 草中发现,一种 microRNA突变会 将预计发育为花 瓣的成分改为雄 蕊,提示相同的 基因缺陷会打乱 花器官一致性被, 导致"错误的地 方长出错误的器 官".
(四) 转分化与再生
Transdifferentiation:一种类型的分化细胞转化为另一种分化 类型的细胞的现象. Dedifferentiation:分化细胞失去所特有的结构和功能变成具 有未分化细胞特征的过程. Regeneration:是指生物体缺失部分后重建过程,广义的再生 可包括分子水平,细胞水平,组织与器官水平及整体水平的 再生.
Rb gene: Rb的突变导致视网膜瘤 的突变导致视网膜瘤
p53和p21参与细胞损伤修复的分子途径 p53和p21参与细胞损伤修复的分子途径
细胞信号调空网络及肿瘤发生相关的主要蛋白
癌基因( ):v-onc and c-onc 癌基因(oncogenes): ): 抑癌基因(tumor-suppressor gene)Rb p53 抑癌基因( )
癌基因(oncogenes) 癌基因(oncogenes):v-onc and c-onc 抑癌基因(tumorgene) 抑癌基因(tumor-suppressor gene)Rb p53
特 点 基因属性 致癌方式 原癌基因 细胞增殖必需 基因突变激活,异常表达 抑癌基因 细胞分化必需 基因缺失或失活
HOX的产物含含螺旋-环-螺旋结构,基因突变会 引起同源形态结构变异.特点:
1)基因呈簇存在,形成连锁群; 2)DNA序列相似; 3)进化上高度保守; 4)基因表达程序化:5′端的基因表达空间靠近胚胎尾 部区域;反之,靠近胚胎前部区域. 例:缺趾小鼠(Hoxa-13基因的杂合),果蝇突变型.
Bithorax mutant
表达产物: 生长因子, 表达产物:①生长因子,如sis,②生长因子受体,如fms, , 生长因子受体, , erbB,③蛋白激酶及其它信号转导组分,如src,ras,raf, , 蛋白激酶及其它信号转导组分, , , , 细胞周期蛋白, ④细胞周期蛋白,如bcl-1,⑤细胞凋亡调控因子,如bcl-2, , 细胞凋亡调控因子, , ⑥转录因子,如myc,fos,jun. 转录因子, , , .
一,癌细胞的基本特征
1.细胞生长与分裂失去控制 1.细胞生长与分裂失去控制
良性肿瘤:生长速度缓慢,和周围的组织边界清晰. 良性肿瘤:生长速度缓慢,和周围的组织边界清晰. 恶性肿瘤(癌症):生长速度快,具有转移能力. 恶性肿瘤(癌症):生长速度快,具有转移能力. ):生长速度快 肿瘤组织由实质和间质两部分组成,实质是肿瘤细胞, 肿瘤组织由实质和间质两部分组成,实质是肿瘤细胞,间 质由结缔组织和血管组成. 质由结缔组织和血管组成.
◆胞外信号分子对细胞分化的影响 ◆细胞记忆与决定 ◆受精卵细胞质的不均一性对细胞分化的影响 ◆细胞间的相互作用与位置效应 ◆环境对性别决定的影响 ◆染色质变化与基因重排对细胞分化的影响
三,细胞分化与胚胎发育
Colinear relationship between the spatial pattern of expression and chromosomal locatios of homeotic同位基因) genes in Drosophila.
tdRSV
鸡成纤维细胞
1976年发现,正常鸡细胞核DNA中,具有与V-onc的同源序列,称正常 细胞中的同源序列为原癌基因(protooncogene),或C-oncogene. v-onc和c-onc的关系 和 的关系:c-onc来自 来自v-onc. 理由如下: 的关系 来自 1,v-onc对病毒复制和生存都是不必要的;而c-onc对细胞重要功能和活 动不可缺少;提示c-onc是进化中保存下来的细胞重要结构元件. 2,发现的30种c-onc是依靠病毒的v-onc探针找到的;并不是所有c-onc 都有对应的同源v-onc. 3,v-src缺失3/4不能致癌的RSV,注入鸡体内,发现缺失的v-src与c-src发 生重组,v-src回复并致癌. 抑癌基因(tumor suppressor gene) Harris(1968):癌细胞系与同组织正常细胞融合→杂交细胞无恶性表型, 也不致癌; 随着染色体丢失→则可能恢复致癌(Rb—13q14.1).
(五)细胞全能性
概念: 概念:是指细胞经分裂和分化后仍具有产生完整 有机体的潜能或特性. 有机体的潜能或特性.
Hale Waihona Puke Baidu
植物细胞具有全能性
动物细胞核移植(Nuclear transfer) 动物细胞核移植
蛙 红 细 胞 移 植 后 发 育 成 蝌 蚪
(二),影响细胞分化的因素 ),影响细胞分化的因素
Rous(1910)发现鸡的致癌RNA病毒; 1963年发现RSV突变株:
40C
细胞正常 细胞癌变 细胞正常 细胞正常
病毒正常繁殖 病毒正常繁殖 病毒正常繁殖 病毒正常繁殖
tsRSV
鸡成纤维细胞
37C 40C 37C
tdRSV3'端缺失 1500-2000bp; 不影响病毒复制, 但影响细胞转化 v-oncogene
特 点 基因属性 致癌方式 原癌基因 细胞增殖必需 抑癌基因 细胞分化必需
基因缺失或失活
基因突变激活,异常表达
肿瘤的发生
内因:原癌基因的激活和抑癌基因的功能丧失
外因:
三,肿瘤的发生是基因突变逐渐积累的结果
结肠癌发展过程与癌基因的多样性
肿瘤的阶段性发展
散发性和遗传性Rb功能丧失的机理 散发性和遗传性Rb功能丧失的机理
四,肿瘤干细胞
肿瘤组织中存在的具 有干细胞属性的肿瘤 细胞群,该种肿瘤细 胞与正常干细胞比较 具有一定的相似之处, 也具有自我复制更新 能力,能够产生与上 一代完全相同的子代 细胞; 细胞; 具有不断的分化 能力,能够产生不同 表型的肿瘤细胞,并 在体内形成新的肿瘤; 在体内形成新的肿瘤; 具有与非致瘤细胞不 同的表面标志; 同的表面标志; 只占肿 瘤组织中极小一部分 (0.01%-4%) 0.01%-4%)
表达的一类基因, 表达的一类基因,其产物是对维持细胞基本生命活动所必 需的. 需的. 组织特异性基因( ◆ 组织特异性基因( tissue-specific genes):是指不同的细 ) 胞类型行特异性表达的基因, 胞类型行特异性表达的基因,其产物赋予各种类型细胞特 异的形态结构特征与特异的功能. 异的形态结构特征与特异的功能. 调节基因( ◆ 调节基因(regulatory genes) )
第十四章 细胞分化与基因表达调控
细胞分化( 细胞分化(cell differentiation ) 癌细胞( 癌细胞(cancer cell) ) 真核细胞基因表达的调控
第一节 细胞分化的基本概念
细胞分化的基本概念
影响细胞分化的因素
(一)细胞分化的概念
概念:细胞分化 概念:细胞分化(cell differentiation):在个体发育中,由 :在个体发育中, 种相同的细胞类型经细胞分裂后逐渐在形态, 一 种相同的细胞类型经细胞分裂后逐渐在形态,结构和功 能上形成稳定性差异,产生各不相同的细胞类群的过程. 能上形成稳定性差异,产生各不相同的细胞类群的过程.
(三)组合调控引发组织的特异性基因的表达
concept of combinational control 每种类型的细胞分化是由多种调控蛋白共同调节完成的. 生物学作用: 将一种类型的细胞转化成另一种类型的细胞 可以诱发整个器官的形成(如眼的发育) 分化启动机制: 靠一种关键性调节蛋白通过对其他调节蛋白的级联启动.
肿瘤干细胞假说:TBC抑制剂联合化疗药物可能使肿 肿瘤干细胞假说:TBC抑制剂联合化疗药物可能使肿 瘤完全缓解
Nature杂志2006年8月17日对肿瘤干细胞的理念做为科 技新闻进行了阐述,为我们更新了思维方法.预计,肿瘤干细 胞将成为今后研究的热点
为什么说肿瘤的发生是基因突变逐渐积累的结果? 为什么说肿瘤的发生是基因突变逐渐积累的结果?
受精卵的全能性
癌细胞( 第二节 癌细胞(cancer cell) )
癌细胞( 癌细胞(cancer cell)的基本特征 ) 癌基因(oncogenes)和抑癌基因 癌基因( ) 肿瘤( 肿瘤(tumor)的发生 )
肿瘤细胞( 肿瘤细胞(tumor cell):在致瘤因素作用下,基因发生 ) 在致瘤因素作用下, 了改变,细胞分裂调节失控而无限增殖的细胞. 了改变,细胞分裂调节失控而无限增殖的细胞.
(1) Proto-oncogens: Gain-of-function mutations ProtoGain-of-
原癌基因的激活
抑癌基因
抑癌基因起负调控作用,主要是抑制细胞增殖, 抑癌基因起负调控作用,主要是抑制细胞增殖,促进细 起负调控作用 抑制细胞增殖 胞分化和抑制细胞迁移. 胞分化和抑制细胞迁移. 抑癌基因的产物:①转录调节因子,如Rb,p53,②负 抑癌基因的产物: 转录调节因子, , , 调控转录因子, 调控转录因子,如WT,③周期蛋白依赖性激酶抑制因子 , ),如 (CKI),如p15,p16,p21,④信号通路的抑制因子, ), , , , 信号通路的抑制因子, 酶活化蛋白( ),磷脂酶 );⑤ 如ras GTP酶活化蛋白(NF-1),磷脂酶(PTEN);⑤ 酶活化蛋白 ),磷脂酶( ); DNA修复因子,如BRCA1,BRCA2, 修复因子, 修复因子 , ,
细胞分化是基因选择性表达的结果: 细胞分化是基因选择性表达的结果:不同类型的细胞在发 育过程中表达一套特异的基因, 育过程中表达一套特异的基因,并且表达产物决定细胞的形 态结构和功能. 态结构和功能.
(二)组织特异性基因和管家基因
◆ 管家基因( house-keeping genes):是指所有细胞中均要 管家基因( )
2.具有浸润性和扩散性 具有浸润性和扩散性
3.细胞间相互作用改变 细胞间相互作用改变
癌细胞冲破了细胞识别作用与束缚
4.mRNA的表达谱及蛋白表达谱或蛋白 的表达谱及蛋白表达谱或蛋白 活,性改变
甲胎蛋白, 甲胎蛋白,端粒酶
5.体外培养的恶性转化细胞的特征 体外培养的恶性转化细胞的特征
接触性抑制丧失, 接触性抑制丧失,贴壁性下降
癌细胞的形态特征
体积和核质比明显高于正常细胞; 体积和核质比明显高于正常细胞; 出现巨核,双核和多核,染色体非整倍性; 出现巨核,双核和多核,染色体非整倍性; 线粒体表现为多型性 肿胀, 多型性, 线粒体表现为多型性,肿胀,增生 ; 细胞骨架紊乱,某些成分减少,骨架组装不正常; 细胞骨架紊乱,某些成分减少,骨架组装不正常; 细胞表面特征改变,产生肿瘤相关抗体. 细胞表面特征改变,产生肿瘤相关抗体.
肿瘤的发生与基因突变的密切相关已经得到证实,但是肿瘤 与基因的关系复杂. 绝大多数肿瘤中都可以发现多个基因,多个位点的突变.这 就是肿瘤发生的多阶段,多因素理论,能比较好的解释了肿 瘤的发生机制. 与正常细胞相比,肿瘤细胞在代谢,分裂,凋亡,运动等各 方面都发生了巨大的改变,而这些生物学行为由分别由不同 功能的基因来决定(大约在1000个基因左右),所以由正常 功能的基因来决定(大约在1000个基因左右),所以由正常 细胞变为肿瘤细胞这些基因都会有突变在前.