一代EGFR靶向药物耐药后的抗癌攻略

一代EGFR靶向药物耐药后的抗癌攻略
导读：肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。

美国医疗保险监督、流行病学和最终结果数据库显示，在初诊时57%的肺癌患者已经发生了远处转移，所以晚期患者的治疗是肺癌治疗体系的重要组成部分，也是近年来进展最多的部分。

晚期肺癌患者都有哪些表现？
晚期肺癌患者可出现刺激性干咳、咯血、胸痛、发热、气促等症状。

当肿瘤在胸内蔓延侵及周围组织时，可导致声音嘶哑、上腔静脉阻塞综合征、霍纳氏综合征、胸腔积液及心包积液等。

远处转移至脑、骨、肝、肾上腺及其他器官时，可引起皮下结节、锁骨上淋巴结肿大等相应器官转移的临床表现。

另外，部分患者可出现副肿瘤综合征，包括库欣综合征、抗利尿激素分泌异常综合征、高钙血症、类癌综合征及继发增殖性骨关节病等。

部分晚期肺癌患者可出现杵状指（趾）、男性乳腺增生、皮肤黝黑或皮肌炎和共济失调等征象。

“精准医疗”时代下的诊疗手段
1.一般检查
患者在治疗前，应行血常规、肝肾功能、心肌酶谱和病毒指标等实验室检查，以了解患者的一般状况。

进行有创检查或手术治疗的患者，还需进行凝血功能检测等。

2.影像学检查
肺癌的影像检查方法主要包括：X线胸片、计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）、超声、核素显像、正电子发射计算机断层扫描（PET）-CT等。

主要用于晚期肺癌诊断、分期、再分期、疗效监测及预后评估等。

3.肿瘤标志物
肺癌相关的血清肿瘤标志物包括癌胚抗原（CEA）、糖类抗原125（CA125）、糖类抗原153（CA153）、细胞角蛋白片段19、鳞状上皮细胞癌抗原（SCCA）等。

小细胞肺癌（SCLC）具有神经内分泌特点，促胃泌素释放肽前体、神经元特异性烯醇化酶、肌酸激酶BB以及嗜铬蛋白A（CgA）等可作为监测治疗反应和早期复发的辅助指标。

3、血清表皮生长因子受体（EGFR）基因突变检测
与肿瘤组织相比，循环肿瘤DNA中EGFR基因突变检测具有高度特异性。

欧洲药品管理局2014年9月25日批准当难以获取肿瘤组织样本时，可采用外周血循环系统DNA作为补充标本评估EGFR基因突变状态，以明确可能从吉非替尼治疗中获益的非小细胞肺癌患者。

中国食品与药品监督管理局（CFDA）于2015年2月13日批准吉非替尼说明书进行更新，在推荐所有非小细胞肺癌患者的肿瘤组织都应进行EGFR基因突变检测基础上，补充了如果肿瘤标本不可评估，可使用从血液（血浆）标本中获得的循环肿瘤DNA进行评估，以尽可能明确最可能从吉非替尼治疗中受益的非小细胞肺癌患者。

因此，血液（血浆）标本检测循环肿瘤DNA评估EGFR基因突变状态是选择EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗的补充手段。

晚期非小细胞肺癌患者的抗癌战略
病理诊断是肺癌诊断的金标准，与此同时，近年来肺癌的分子遗传学研究取得了显著进展，基于遗传特征的分子分型使晚期肺癌的治疗步入了个体化分子靶向治疗时代。

第一代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），被用作非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。

其中EGFR基因具有致敏突变，EGFR阳性突变的患者常用第一代EGFR靶向药物如吉非替尼（易瑞沙）或厄洛替尼（特罗凯）作为一线治疗。

不幸的是，这些疗法的耐药性通常在开始治疗后约10个月内发生，并且通常是由于EGFR T790M突变的发展。

2017年澳大利亚临床实验室专门就T790M基因突变进行了试验研究并发表了相关文献。

研究表明使用第三代EGFR TKI，奥马替尼治疗可以延长T790M突变患者的无进展生存期。

最关键的问题是明确T790M基因突变检测的时间。

只有明确T790M基因突变检测的时间，才能在合适的时间换用第三代EGFR靶向药物奥马替尼，从而延长晚期肺癌患者的无进展生存期，澳大利亚癌症中心在文献中提出了T790M突变检测时间的建议。

何时进行T790M测试的建议：
1.应在第一线EGFR TKI治疗后的放射学进展后进行T790M检测。

2.当初始样本质量低，未发现原始活化突变或结果不确定时，应考虑重复血浆样本或组织活检。

公社寄语
晚期非小细胞肺癌（EGFR基因检测阳性）的患者使用靶向治疗可以获得较好的疗效，但一代靶向药物使用短时间就可能耐药。

针对耐药机制，澳大利亚临床试验中心为我们指明了方向，推荐所有非小细胞肺癌患者在第一线EGFR TKI治疗后的放射学进展后进行T790M检测，T790M检测阳性患者可换用第三代靶向药物奥马替尼以延长无进展生存期。

参考文献
1.2017+澳大利亚建议：晚期非小细胞肺癌EGFR+T790M检测
2.Oxnard GR, Arcila ME, Sima CS et al. Acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in EGFR-mutant lung cancer: distinct natural history of patients with tumors har boring the T790M mutation. Clin Cancer Res 2011; 17: 1616–22.
3.Yu HA, Arcila ME, Rekhtman N et al. Analysis of tumor specimens at the time of acquired resistance to EGFR-TKI therapy in 155 patients with EGFR-mutant lung cancers. Clin Cancer Res 2013; 19: 2240–7.
4.Riely GJ, Yu HA. EGFR: the paradigm of an oncogene driven lung cancer. Clin Cancer Res 2015; 21: 2221–6.。