EPOCH方案中依托泊苷_盐酸多柔比星和硫酸长春新碱的配伍稳定性
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参考文献： ［１］ 中华医学会血液 学 分 会．中 国 弥 漫 大 Ｂ 细 胞 淋 巴 瘤 诊 断 与 治
疗指南（２０１３ 年 版 ）［Ｊ］．中 华 血 液 学 杂 志，２０１３，９（３４）：８１６－ ８１９． ［２］ Ｗｙｎｄｈａｍ Ｈ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｌ．Ｄｏｓｅ－ａｄｊｕｓｔｅｄ ＥＰＯＣＨ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｕｎｔｒｅａｔｅｄ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａｓ：ａｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ ａｐ－ ｐｒｏａｃｈ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ ｅｆｆｉｃａｃｙ ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２０１５，９９：２６８５－２６９３． ［３］ Ｗｉｌｓｏｎ ＷＨ，Ｂｒｙａｎｔ Ｇ，Ｂａｔｅｓ Ｓ，ｅｔ ａｌ．ＥＰＯＣＨ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ：
Ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ，ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ａｎｄ ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｉｎ ＥＰＯＣＨ ｒｅｇｉｍｅｎ
ＳＵＮ Ｙａｏ１，ＨＵ Ｊｉｎｇ２，ＬＵＯ Ｃａｎ２ （１．Ｃｈｉｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｊｉａｎｇｓｕ Ｎａｎｊｉｎｇ ２１０００９，Ｃｈｉｎａ；２．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ
非 霍 奇 金 淋 巴 瘤 （ｎｏｎ－ｈｏｄｇｋｉｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ， ＭＨＬ）是 常 见 的 全 身 性 恶 性 肿 瘤 ，治 疗 以 化 疗 为 主 ， ＣＨＯＰ 方案作为一线治疗方案，可获得 ３５％ ～７０％ 无 病 生 存 ，但 化 疗 后 约 ５０％ 患 者 出 现 复 发 。Ｇｒｅｓｓｉｎ 等 进 ［１］ 行的研究表明增加化疗药剂量或加入其他 药 物的 强 化 治 疗 方 案 优 于 常 规 剂 量 的 ＣＨＯＰ 方 案。 Ｌａｉ等 在 ［２］ 对 Ｐ－糖 蛋 白 的 体 外 研 究 中 发 现，天 然 药 物如长春新碱（ＶＣＲ）等，低 浓度长时间暴露于肿瘤 细胞对其 杀 伤 作 用 更 强。 据 此，１９９１ 年 Ｗｉｌｓｏｎ 首 创了 ＥＰＯＣＨ 方案［３］，通过小剂量静脉持续给药，延 长化疗药物作用于 肿 瘤 细 胞 的 时 间，可 以 克 服 甚 至 逆转肿瘤细胞耐 药，增 强 抗 肿 瘤 效 果。 研 究 中 使 用 依托泊苷５０ ｍｇ·ｍ－２·ｄ－１，硫 酸 长 春 新 碱 ０．４ ｍｇ· ｍ－２·ｄ－１，硫酸多柔比星１０ ｍｇ·ｍ－２·ｄ－１，持 续 静 脉 注射４ ｄ（共９６ ｈ）。多柔比星和长 春 新 碱 配 制 于 同 一容器中并用同一 注 射 泵 持 续 静 脉 给 药；依 托 泊 苷 随后由另 一 静 脉 给 药。 随 后 美 国 国 立 癌 症 研 究 所 （ＮＣＩ）据此理论确定用 ＥＰＯＣＨ 方案治疗复 发 或 难 治 ＮＨＬ［４］。Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ 等［５－６］的 研 究 显 示 ＥＰＯＣＨ 方案 总 有 效 率 ５７％ ～７４％，完 全 缓 解 率 ２４％，５ 年 生 存 率 ３７％ ，Ⅲ ～ Ⅳ 度 粒 细 胞 减 少 的 发 生 率 ３６％ ～ ４８％，其中有效率 和 缓 解 期 都 高 于 其 他 方 案。 尽 管 多个 研 究 报 道 了 ＥＰＯＣＨ 方 案 的 疗 效，中 国 的《２８０ 种注射液配伍变化快捷 检 索 表》［７］及《３４６ 种 注 射 液 配伍变化快速检 索 表 》［８］中 均 显 示，多 柔 比 星 （盐 酸 盐，ｐＨ ４．０～５．５）与 长 春 新 碱 （硫 酸 盐，ｐＨ ３．５～ ５．５）不 宜 配 伍。 上 述 两 表 对 依 托 泊 苷 未 提 及。 因 此，ＥＰＯＣＨ 方案中 ３ 种 药 物 是 否 可 混 合 配 伍 并 同 时 给 药 ，配 伍 后 ３ 种 药 物 的 成 分 和 浓 度 是 否 改 变 ，疗 效是否变化、以及如 何 维 持 其 配 伍 稳 定 性 等 问 题 均 有待研究。本文模拟了临床使用 ＥＰＯＣＨ 方案剂量 条件下，以药物浓度、ｐＨ 和不溶性颗粒物数量变化 为 指 标 ，研 究 了 依 托 泊 苷 、盐 酸 多 柔 比 星 和 硫 酸 长 春 新碱３种药物在０．９％ 生 理 盐 水 中 配 伍 的 相 容 性 和 稳 定 性 ，为 安 全 有 效 的 给 药 提 供 依 据 。 １ 材 料 １．１ 仪 器 Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ 系 列 高 效 液 相 色 谱 仪；
［作者简介］孙尧，女，在读硕士研究生，研究方向：抗感染临床药学，Ｅ－ｍａｉｌ：ｓａｒａｈ．ｓ．０５１５＠ｓｔｕ．ｃｐｕ．ｅｄｕ．ｃｎ ［通讯作者］罗璨，女，博士，副 主 任 药 师 ，研 究 方 向 ：抗 感 染 临 床 药 学 ，电 话 ：０２５－６８１３５２４５，Ｅ－ｍａｉｌ：ａｎｎｙｌｕｏｃａｎ＠１６３．ｃｏｍ
中国医院药学杂志２０１６年１１月第３６卷第２１期 Ｃｈｉｎ Ｈｏｓｐ Ｐｈａｒｍ Ｊ，Ｎｏｖ ２０１６，Ｖｏｌ ３６，Ｎｏ．２１
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７．８，１９．４ ｍｉｎ 出 峰 ，三 者 互 不 干 扰 ，方 法 简 单 可 靠 。 ３．２ 样品溶液 的 配 制 采 用 ＥＰＯＣＨ 优 化 方 案 配 制的各样品浓度都 在 线 性 范 围 内，故 此 溶 液 中 各 样 品的浓度可以直接用 ＨＰＬＣ 法进行 测 定，表 阿 霉 素 的药品说明书中明确规定表阿霉素需用生理盐水溶 解 ，为 使 实 际 测 定 结 果 与 临 床 一 致 ，故 供 试 品 直 接 用 生理盐水进行稀释。 ３．３ 长 春 地 辛 、依 托 泊 苷 和 表 阿 霉 素 的 配 伍 稳 定 性 长春地辛、依托泊 苷 和 表 阿 霉 素 在 规 定 剂 量 下 混 合在同一袋 ５００ ｍＬ 的 生 理 盐 水 中 分 别 在２５ ℃ 和 ４ ℃下放置，在４８ ｈ 内 配 伍 液 外 观 及 ｐＨ 值 无 明 显 变化，含量变化小于５％，可以 配 伍 使 用。 可 为 淋 巴 瘤患者的用药带来 福 音，大 大 减 少 用 药 时 间 和 用 药 毒性。
［收 稿 日 期 ］２０１６－０２－２９
ＥＰＯＣＨ 方案中依托泊苷、盐酸多柔比星和硫酸长春新碱的配伍稳定性
孙尧１，胡静２，罗璨２ （１．中 国 药 科 大 学，江 苏 南 京 ２１０００９；２．南 京 医 科 大 学 附 属 江 苏 省 人 民 医 院 药 学 部 ，江 苏 南 京
２１００２９）
［摘要］ 目的：考察 ＥＰＯＣＨ 方案中３种药物在０．９％氯化钠溶液中的配伍稳定性，为临床 使 用 该 方 案 提 供 理 论 依 据 。 方 法： 模拟临床给药浓度配制 ＥＰＯＣＨ 方案混合输液，其中依托泊苷（ＶＰ－１６）质量 浓 度 为 １７５μｇ·ｍＬ－１，盐 酸 多 柔 比 星 （ＡＤＭ）质 量 浓度为３５μｇ·ｍＬ－１，硫酸长春新碱（ＶＣＲ）质量浓度为１．４μｇ·ｍＬ－１，用 高 效 液 相 色 谱 法 测 定 混 合 输 液 ３６ ｈ 内 的 各 成 分 含 量 及不溶性微粒数变化，ｐＨ 计测定 ｐＨ 值。结果：所建立的 ＨＰＬＣ 检测方法简单，可 靠，稳 定，应 用 此 法 对 ＥＰＯＣＨ 方 案 中 配 伍 的３种药物浓度和ｐＨ 进行检测，结果显示３种成分的浓度和溶液的ｐＨ 值在３６ ｈ内基本未发生变化。结论：ＥＰＯＣＨ 方案中 ３种化疗药物按照临床使用浓度配伍，在５００ ｍＬ 生理盐水中相容且稳定，此配伍输注方法临床应用安全可靠。 ［关 键 词 ］ 配 伍 ；依 托 泊 苷 ；多 柔 比 星 ；长 春 新 碱 ；高 效 液 相 色 谱 法 ［中 图 分 类 号 ］Ｒ９２７ ［文 献 标 识 码 ］Ａ ［文 章 编 号 ］１００１－５２１３（２０１６）２１－１９２３－０５ ＤＯＩ：１０．１３２８６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｈｉｎｈｏｓｐｐｈａｒｍａｃｙｊ．２０１６．２１．２５
Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｊｉａｎｇｓｕ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ ｔｏ Ｎａｎｊｉｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｊｉａｎｇｓｕ Ｎａｎｊｉｎｇ ２１００２９，Ｃｈｉｎａ）
ＡＢＳＴＲＡＣＴ：ＯＢＪＥＣＴＩＶＥ Ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ ａｎｄ ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ ｈｙｄｒｏ－ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｉｎ ａｄｍｉｘｔｕｒｅｓ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ０．９％ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ａｔ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｓｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｔｈｏｓｅ ｕｓｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ＥＰＯＣＨ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｒｅｇｉｍｅｎ，ａｎｄ ｐｒｏｖｉｄｅ ａ ｔｈｅｏｒｅｔｉｃ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ．ＭＥＴＨＯＤＳ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｗｅｒｅ ｓｉｍｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ
ｓｏｌｕｂｌｅ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｗｉｔｈｉｎ ３６ ｈｏｕｒｓ ｗｅｒｅ ｅｓｔｉｍａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ．ＲＥＳＵＬＴＳ ＨＰＬＣ ｍｅｔｈｏｄ ｗａｓ ｓｉｍｐｌｅ，ｒｅｌｉａｂｌｅ ａｎｄ ｓｔａｂｌｅ．Ｔｈｅ ｐＨ ｖａｌｕｅ ｏｆ ｔｈｅ ａｄｍｉｘｔｕｒｅｓ ｓｔｏｒｅｄ ｗｉｔｈｉｎ３６ ｈｏｕｒｓ ａｎｄ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｅａｃｈ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｈａｄ ｎｏｔ ｃｈａｎｇｅｄ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ，ｉｎｄｉｃａｔｉｎｇ ｔｈａｔ ｔｈｅｓｅ ｄｒｕｇｓ ｗｅｒｅ ｐｈｙｓｉｃａｌｌｙ ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ ｉｎ ｔｈｅ ａｄｍｉｘｔｕｒｅｓ．ＣＯＮＣＬＵＳＩＯＮ Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ ｐｈｏｓ－ ｐｈａｔｅ，ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ａｎｄ ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ ｉｎ５００ ｍＬ ｏｆ ０．９％ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ａｔ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｃｏｍｍｏｎ ｉｎ ＥＰＯＣＨ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｒｅｇｉｍｅｎ，ａｒｅ ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ ａｎｄ ｓｔａｂｌｅ，ｗｈｉｃｈ ｉｓ ｓａｆｅ ａｎｄ ｒｅｌｉａｂｌｅ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｕｓｅ． ＫＥＹ ＷＯＲＤＳ：ｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ；ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ；ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ；ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ；ＨＰＬＣ
ｔｏｘｉｘｉｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ ｒｅｌａｐｓｅｄ ａｎｄ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｎｏｎ－ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１９９３，１１（８）： １５７３－１５８２ ［４］ Ｌｉｔｔｌｅ ＲＦ，Ｐｉｔｔａｌｕｇａ Ｓ，Ｇｒａｎｔ Ｎ，ｅｔ ａｌ．Ｈｉｇｈｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｔｒｅａｔ－ ｍｅｎｔ ｏｆ ａｃｑｕｉｒｅｄ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｌｙｍｐｈｏ－ ｍａ ｗｉｔｈ ｄｏｓｅ－ａｄｊｕｓｔｅｄ ＥＰＯＣＨ：ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ｔｈｅｒａ－ ｐｙ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｂｉｏｌｏｇｙ ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００３，１２（１０１）： ４６５３－４６５９． ［５］ Ｗｉｌｓｏｎ ＷＨ，Ｄｕｎｌｅａｖｙ Ｋ，Ｐｉｔｔａｌｕｇａ Ｓ，ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｓｅ Ⅱ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｄｏｓｅ－ａｄｊｕｓｔｅｄ ＥＰＯＣＨ－Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｉｎ ｕｎｔｒｅａｔｅｄ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｗｉｔｈ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｇｅｒｍｉｎａｌ ｃｅｎBaidu Nhomakorabeaｅｒ ａｎｄ ｐｏｓ－ｇｅｒｍｉ－ ｎａｌ ｃｅｎｔｅｒ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００８， ２６（１６）：２７１７－２７２４． ［６］ Ｈ．Ｍ．Ｋｈａｌｅｄ，Ｚ．Ｋ．Ｚｅｋｒｉ，Ｎ．Ｍｏｋｈｔａｒ，ｅｔ ａｌ．Ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｅｐｏｃｈ ｖｓ．ＣＨＯＰ ｆｒｏｎｔ－ｌｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ ｎｏｎ－ Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｐａｔｉｅｎｔｓ：ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｒｅｓｕｌｔｓ ［Ｊ］．Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１９９９，１０：１４８９－１４９２． ［７］ 中 国 药 典 ．二 部 ［Ｓ］．２０１０． ［８］ 李萌，王杏林，葛志强．ＨＰＬＣ 法测定依托泊苷亚微乳中的药 物 含 量 ［Ｊ］．中 国 新 药 杂 志 ，２００７，１６（１７）：１３９０－１３９２． ［９］ 杨丽杰，齐添，谢良军．ＲＰ－ＨＰＬＣ 法 测 定 人 血 浆 中 盐 酸 表 柔 比 星 的 浓 度 ［Ｊ］．中 国 药 房 ，２００８，１９（５）：３４６－３４７． ［１０］ 孙勇，张其清，周海英．反相高效液相色谱法测定硫酸长春新碱 的含量 ［Ｊ］．中国药房，１９９９，１０（６）：２７４－２７５．
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中国医院药学杂志２０１６年１１月第３６卷第２１期 Ｃｈｉｎ Ｈｏｓｐ Ｐｈａｒｍ Ｊ，Ｎｏｖ ２０１６，Ｖｏｌ ３６，Ｎｏ．２１
ｔｈｒｅｅ ｄｒｕｇｓ ｉｎ ＥＰＯＣＨ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｒｅｇｉｍｅｎ，ｉｎ ｗｈｉｃｈ ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｗａｓ １７５ ｇ·ｍＬ－１，ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ ｗａｓ ３５ ｇ· ｍＬ－１ ａｎｄ ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｗａｓ １．４ ｇ·ｍＬ－１，ｔｈｅｎ ｐＨ ｖａｌｕｅ ｗａｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ，ｃｏｎｔｅｎｔｓ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ａｎｄ ｉｎ－
疗指南（２０１３ 年 版 ）［Ｊ］．中 华 血 液 学 杂 志，２０１３，９（３４）：８１６－ ８１９． ［２］ Ｗｙｎｄｈａｍ Ｈ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｌ．Ｄｏｓｅ－ａｄｊｕｓｔｅｄ ＥＰＯＣＨ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｕｎｔｒｅａｔｅｄ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａｓ：ａｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ ａｐ－ ｐｒｏａｃｈ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ ｅｆｆｉｃａｃｙ ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２０１５，９９：２６８５－２６９３． ［３］ Ｗｉｌｓｏｎ ＷＨ，Ｂｒｙａｎｔ Ｇ，Ｂａｔｅｓ Ｓ，ｅｔ ａｌ．ＥＰＯＣＨ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ：
Ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ，ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ａｎｄ ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｉｎ ＥＰＯＣＨ ｒｅｇｉｍｅｎ
ＳＵＮ Ｙａｏ１，ＨＵ Ｊｉｎｇ２，ＬＵＯ Ｃａｎ２ （１．Ｃｈｉｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｊｉａｎｇｓｕ Ｎａｎｊｉｎｇ ２１０００９，Ｃｈｉｎａ；２．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ
非 霍 奇 金 淋 巴 瘤 （ｎｏｎ－ｈｏｄｇｋｉｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ， ＭＨＬ）是 常 见 的 全 身 性 恶 性 肿 瘤 ，治 疗 以 化 疗 为 主 ， ＣＨＯＰ 方案作为一线治疗方案，可获得 ３５％ ～７０％ 无 病 生 存 ，但 化 疗 后 约 ５０％ 患 者 出 现 复 发 。Ｇｒｅｓｓｉｎ 等 进 ［１］ 行的研究表明增加化疗药剂量或加入其他 药 物的 强 化 治 疗 方 案 优 于 常 规 剂 量 的 ＣＨＯＰ 方 案。 Ｌａｉ等 在 ［２］ 对 Ｐ－糖 蛋 白 的 体 外 研 究 中 发 现，天 然 药 物如长春新碱（ＶＣＲ）等，低 浓度长时间暴露于肿瘤 细胞对其 杀 伤 作 用 更 强。 据 此，１９９１ 年 Ｗｉｌｓｏｎ 首 创了 ＥＰＯＣＨ 方案［３］，通过小剂量静脉持续给药，延 长化疗药物作用于 肿 瘤 细 胞 的 时 间，可 以 克 服 甚 至 逆转肿瘤细胞耐 药，增 强 抗 肿 瘤 效 果。 研 究 中 使 用 依托泊苷５０ ｍｇ·ｍ－２·ｄ－１，硫 酸 长 春 新 碱 ０．４ ｍｇ· ｍ－２·ｄ－１，硫酸多柔比星１０ ｍｇ·ｍ－２·ｄ－１，持 续 静 脉 注射４ ｄ（共９６ ｈ）。多柔比星和长 春 新 碱 配 制 于 同 一容器中并用同一 注 射 泵 持 续 静 脉 给 药；依 托 泊 苷 随后由另 一 静 脉 给 药。 随 后 美 国 国 立 癌 症 研 究 所 （ＮＣＩ）据此理论确定用 ＥＰＯＣＨ 方案治疗复 发 或 难 治 ＮＨＬ［４］。Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ 等［５－６］的 研 究 显 示 ＥＰＯＣＨ 方案 总 有 效 率 ５７％ ～７４％，完 全 缓 解 率 ２４％，５ 年 生 存 率 ３７％ ，Ⅲ ～ Ⅳ 度 粒 细 胞 减 少 的 发 生 率 ３６％ ～ ４８％，其中有效率 和 缓 解 期 都 高 于 其 他 方 案。 尽 管 多个 研 究 报 道 了 ＥＰＯＣＨ 方 案 的 疗 效，中 国 的《２８０ 种注射液配伍变化快捷 检 索 表》［７］及《３４６ 种 注 射 液 配伍变化快速检 索 表 》［８］中 均 显 示，多 柔 比 星 （盐 酸 盐，ｐＨ ４．０～５．５）与 长 春 新 碱 （硫 酸 盐，ｐＨ ３．５～ ５．５）不 宜 配 伍。 上 述 两 表 对 依 托 泊 苷 未 提 及。 因 此，ＥＰＯＣＨ 方案中 ３ 种 药 物 是 否 可 混 合 配 伍 并 同 时 给 药 ，配 伍 后 ３ 种 药 物 的 成 分 和 浓 度 是 否 改 变 ，疗 效是否变化、以及如 何 维 持 其 配 伍 稳 定 性 等 问 题 均 有待研究。本文模拟了临床使用 ＥＰＯＣＨ 方案剂量 条件下，以药物浓度、ｐＨ 和不溶性颗粒物数量变化 为 指 标 ，研 究 了 依 托 泊 苷 、盐 酸 多 柔 比 星 和 硫 酸 长 春 新碱３种药物在０．９％ 生 理 盐 水 中 配 伍 的 相 容 性 和 稳 定 性 ，为 安 全 有 效 的 给 药 提 供 依 据 。 １ 材 料 １．１ 仪 器 Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ 系 列 高 效 液 相 色 谱 仪；
［作者简介］孙尧，女，在读硕士研究生，研究方向：抗感染临床药学，Ｅ－ｍａｉｌ：ｓａｒａｈ．ｓ．０５１５＠ｓｔｕ．ｃｐｕ．ｅｄｕ．ｃｎ ［通讯作者］罗璨，女，博士，副 主 任 药 师 ，研 究 方 向 ：抗 感 染 临 床 药 学 ，电 话 ：０２５－６８１３５２４５，Ｅ－ｍａｉｌ：ａｎｎｙｌｕｏｃａｎ＠１６３．ｃｏｍ
中国医院药学杂志２０１６年１１月第３６卷第２１期 Ｃｈｉｎ Ｈｏｓｐ Ｐｈａｒｍ Ｊ，Ｎｏｖ ２０１６，Ｖｏｌ ３６，Ｎｏ．２１
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７．８，１９．４ ｍｉｎ 出 峰 ，三 者 互 不 干 扰 ，方 法 简 单 可 靠 。 ３．２ 样品溶液 的 配 制 采 用 ＥＰＯＣＨ 优 化 方 案 配 制的各样品浓度都 在 线 性 范 围 内，故 此 溶 液 中 各 样 品的浓度可以直接用 ＨＰＬＣ 法进行 测 定，表 阿 霉 素 的药品说明书中明确规定表阿霉素需用生理盐水溶 解 ，为 使 实 际 测 定 结 果 与 临 床 一 致 ，故 供 试 品 直 接 用 生理盐水进行稀释。 ３．３ 长 春 地 辛 、依 托 泊 苷 和 表 阿 霉 素 的 配 伍 稳 定 性 长春地辛、依托泊 苷 和 表 阿 霉 素 在 规 定 剂 量 下 混 合在同一袋 ５００ ｍＬ 的 生 理 盐 水 中 分 别 在２５ ℃ 和 ４ ℃下放置，在４８ ｈ 内 配 伍 液 外 观 及 ｐＨ 值 无 明 显 变化，含量变化小于５％，可以 配 伍 使 用。 可 为 淋 巴 瘤患者的用药带来 福 音，大 大 减 少 用 药 时 间 和 用 药 毒性。
［收 稿 日 期 ］２０１６－０２－２９
ＥＰＯＣＨ 方案中依托泊苷、盐酸多柔比星和硫酸长春新碱的配伍稳定性
孙尧１，胡静２，罗璨２ （１．中 国 药 科 大 学，江 苏 南 京 ２１０００９；２．南 京 医 科 大 学 附 属 江 苏 省 人 民 医 院 药 学 部 ，江 苏 南 京
２１００２９）
［摘要］ 目的：考察 ＥＰＯＣＨ 方案中３种药物在０．９％氯化钠溶液中的配伍稳定性，为临床 使 用 该 方 案 提 供 理 论 依 据 。 方 法： 模拟临床给药浓度配制 ＥＰＯＣＨ 方案混合输液，其中依托泊苷（ＶＰ－１６）质量 浓 度 为 １７５μｇ·ｍＬ－１，盐 酸 多 柔 比 星 （ＡＤＭ）质 量 浓度为３５μｇ·ｍＬ－１，硫酸长春新碱（ＶＣＲ）质量浓度为１．４μｇ·ｍＬ－１，用 高 效 液 相 色 谱 法 测 定 混 合 输 液 ３６ ｈ 内 的 各 成 分 含 量 及不溶性微粒数变化，ｐＨ 计测定 ｐＨ 值。结果：所建立的 ＨＰＬＣ 检测方法简单，可 靠，稳 定，应 用 此 法 对 ＥＰＯＣＨ 方 案 中 配 伍 的３种药物浓度和ｐＨ 进行检测，结果显示３种成分的浓度和溶液的ｐＨ 值在３６ ｈ内基本未发生变化。结论：ＥＰＯＣＨ 方案中 ３种化疗药物按照临床使用浓度配伍，在５００ ｍＬ 生理盐水中相容且稳定，此配伍输注方法临床应用安全可靠。 ［关 键 词 ］ 配 伍 ；依 托 泊 苷 ；多 柔 比 星 ；长 春 新 碱 ；高 效 液 相 色 谱 法 ［中 图 分 类 号 ］Ｒ９２７ ［文 献 标 识 码 ］Ａ ［文 章 编 号 ］１００１－５２１３（２０１６）２１－１９２３－０５ ＤＯＩ：１０．１３２８６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｈｉｎｈｏｓｐｐｈａｒｍａｃｙｊ．２０１６．２１．２５
Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｊｉａｎｇｓｕ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ ｔｏ Ｎａｎｊｉｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｊｉａｎｇｓｕ Ｎａｎｊｉｎｇ ２１００２９，Ｃｈｉｎａ）
ＡＢＳＴＲＡＣＴ：ＯＢＪＥＣＴＩＶＥ Ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ ａｎｄ ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ ｈｙｄｒｏ－ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｉｎ ａｄｍｉｘｔｕｒｅｓ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ０．９％ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ａｔ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｓｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｔｈｏｓｅ ｕｓｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ＥＰＯＣＨ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｒｅｇｉｍｅｎ，ａｎｄ ｐｒｏｖｉｄｅ ａ ｔｈｅｏｒｅｔｉｃ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ．ＭＥＴＨＯＤＳ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｗｅｒｅ ｓｉｍｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ
ｓｏｌｕｂｌｅ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｗｉｔｈｉｎ ３６ ｈｏｕｒｓ ｗｅｒｅ ｅｓｔｉｍａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ．ＲＥＳＵＬＴＳ ＨＰＬＣ ｍｅｔｈｏｄ ｗａｓ ｓｉｍｐｌｅ，ｒｅｌｉａｂｌｅ ａｎｄ ｓｔａｂｌｅ．Ｔｈｅ ｐＨ ｖａｌｕｅ ｏｆ ｔｈｅ ａｄｍｉｘｔｕｒｅｓ ｓｔｏｒｅｄ ｗｉｔｈｉｎ３６ ｈｏｕｒｓ ａｎｄ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｅａｃｈ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｈａｄ ｎｏｔ ｃｈａｎｇｅｄ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ，ｉｎｄｉｃａｔｉｎｇ ｔｈａｔ ｔｈｅｓｅ ｄｒｕｇｓ ｗｅｒｅ ｐｈｙｓｉｃａｌｌｙ ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ ｉｎ ｔｈｅ ａｄｍｉｘｔｕｒｅｓ．ＣＯＮＣＬＵＳＩＯＮ Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ ｐｈｏｓ－ ｐｈａｔｅ，ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ａｎｄ ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ ｉｎ５００ ｍＬ ｏｆ ０．９％ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ａｔ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｃｏｍｍｏｎ ｉｎ ＥＰＯＣＨ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｒｅｇｉｍｅｎ，ａｒｅ ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ ａｎｄ ｓｔａｂｌｅ，ｗｈｉｃｈ ｉｓ ｓａｆｅ ａｎｄ ｒｅｌｉａｂｌｅ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｕｓｅ． ＫＥＹ ＷＯＲＤＳ：ｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ；ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ；ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ；ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ；ＨＰＬＣ
ｔｏｘｉｘｉｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ ｒｅｌａｐｓｅｄ ａｎｄ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｎｏｎ－ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１９９３，１１（８）： １５７３－１５８２ ［４］ Ｌｉｔｔｌｅ ＲＦ，Ｐｉｔｔａｌｕｇａ Ｓ，Ｇｒａｎｔ Ｎ，ｅｔ ａｌ．Ｈｉｇｈｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｔｒｅａｔ－ ｍｅｎｔ ｏｆ ａｃｑｕｉｒｅｄ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｌｙｍｐｈｏ－ ｍａ ｗｉｔｈ ｄｏｓｅ－ａｄｊｕｓｔｅｄ ＥＰＯＣＨ：ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ｔｈｅｒａ－ ｐｙ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｂｉｏｌｏｇｙ ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００３，１２（１０１）： ４６５３－４６５９． ［５］ Ｗｉｌｓｏｎ ＷＨ，Ｄｕｎｌｅａｖｙ Ｋ，Ｐｉｔｔａｌｕｇａ Ｓ，ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｓｅ Ⅱ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｄｏｓｅ－ａｄｊｕｓｔｅｄ ＥＰＯＣＨ－Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｉｎ ｕｎｔｒｅａｔｅｄ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｗｉｔｈ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｇｅｒｍｉｎａｌ ｃｅｎBaidu Nhomakorabeaｅｒ ａｎｄ ｐｏｓ－ｇｅｒｍｉ－ ｎａｌ ｃｅｎｔｅｒ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００８， ２６（１６）：２７１７－２７２４． ［６］ Ｈ．Ｍ．Ｋｈａｌｅｄ，Ｚ．Ｋ．Ｚｅｋｒｉ，Ｎ．Ｍｏｋｈｔａｒ，ｅｔ ａｌ．Ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｅｐｏｃｈ ｖｓ．ＣＨＯＰ ｆｒｏｎｔ－ｌｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ ｎｏｎ－ Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｐａｔｉｅｎｔｓ：ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｒｅｓｕｌｔｓ ［Ｊ］．Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１９９９，１０：１４８９－１４９２． ［７］ 中 国 药 典 ．二 部 ［Ｓ］．２０１０． ［８］ 李萌，王杏林，葛志强．ＨＰＬＣ 法测定依托泊苷亚微乳中的药 物 含 量 ［Ｊ］．中 国 新 药 杂 志 ，２００７，１６（１７）：１３９０－１３９２． ［９］ 杨丽杰，齐添，谢良军．ＲＰ－ＨＰＬＣ 法 测 定 人 血 浆 中 盐 酸 表 柔 比 星 的 浓 度 ［Ｊ］．中 国 药 房 ，２００８，１９（５）：３４６－３４７． ［１０］ 孙勇，张其清，周海英．反相高效液相色谱法测定硫酸长春新碱 的含量 ［Ｊ］．中国药房，１９９９，１０（６）：２７４－２７５．
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中国医院药学杂志２０１６年１１月第３６卷第２１期 Ｃｈｉｎ Ｈｏｓｐ Ｐｈａｒｍ Ｊ，Ｎｏｖ ２０１６，Ｖｏｌ ３６，Ｎｏ．２１
ｔｈｒｅｅ ｄｒｕｇｓ ｉｎ ＥＰＯＣＨ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｒｅｇｉｍｅｎ，ｉｎ ｗｈｉｃｈ ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｗａｓ １７５ ｇ·ｍＬ－１，ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ ｗａｓ ３５ ｇ· ｍＬ－１ ａｎｄ ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｗａｓ １．４ ｇ·ｍＬ－１，ｔｈｅｎ ｐＨ ｖａｌｕｅ ｗａｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ，ｃｏｎｔｅｎｔｓ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ａｎｄ ｉｎ－