β环糊精

β-环糊精制剂应用研究
作者：佚名科研信息来源：本站原创点击数： 396 更新时间：2005-7-6 [关键词]：β-环糊精,制剂工艺
健康网讯：
β-环糊精（β-CD）及其衍生物（β-CDD）是近年来发展起来的新型药物包合材料，β-CD亲水性的甲基化和羟丙基化环糊精与难溶性药物形成包合物后，可以改善药物的溶解度、溶出速率和生物利用度，疏水性的乙基化β-CD与水溶性药物形成包合物后能控制药物的释放速率。

环糊精种类很多，但目前仍以β-CD应用最广，因β-CD具有空腔内径大小适中，包力强，原料能大量生产，经济易得等优点。

现将近年来β-CD在药学应用方面的情况作一综述。

1 增加药物的溶解度
β-CD分子内部以碳-氢键和醚键为主，具有疏水性。

外部以羟基为主，具有亲水性。

药物经β-CD包合后，可不同程度地改善其溶解性能。

尼群地平在水中几乎不溶，口服生物利用度差，丁燕飞等利用正交试验法，制备了尼群地平β-CD包合物，以15%乙醇900 ml为溶出介质，转速100r· min-1，采用浆法测定其溶出度，45min时包合物的溶出百分率是原料药的5.4倍。

崔山风研究了卡马西平普通片和β -CD分散片的溶出情况，结果采用包合技术制备的卡马西平分散片溶出速度明显增加，3min时药物已溶出90%，而普通片仅溶出6%。

氯化血红素是难溶性物质，又有血腥味，将其制成β-CD包合物后，溶解度和溶出度都有显著提高，原药和包合物的溶出度参数t50分别为67.0和19.7 min。

对乙酰氨基酚溶解度较小，体外溶出速率及体内吸收缓慢，黄莉等采用研磨法制备了对乙酰氨基酚-β-CD 包合物，熔融法制备了其固体分散体，并研究了其体外溶出，结果对乙酸氨基酚包合物（1: 1，W/W）（A）和PEG 600固体分散体(1:2, W/W)（B)的体外溶出参数K r,t50, t d分别为（A）：0.833min-1，3.9min，4.4min；（B）：0.506 min-1，4.4 min和5.1min。

经t检验，对乙酰
氨基酚包合物及固体分散体与胶囊剂之间的t50、t d均有统计学差异（P＜0.01）。

鱼腥草素水溶液易混浊，甚至出现油状物，显示其在水中溶解效能不佳及不稳定，又由于该药具有强烈鱼腥气味使其制剂的应用受到一定限制，魏世超等为改善鱼腥草素的不良性能，采用研磨法制备了鱼腥草素β-CD包合物，研究鱼腥草素包合前后物理性能变化。

结果鱼腥草素β-C D包合物的主客分子比为1:1包合后，鱼腥草素的溶解度增大了11.4 倍，鱼腥草素、混合物及包合物的溶出速度参数经威布尔模型拟合,t50分别为1.7,1.2,1.0min,t d分别为3.0,1. 8,1. 4 min。

呋塞米（FR）由于其在酸性条件下水溶性差，故生物利用度低，通过制备FR-β-CD包合物，使FR在pH 1.2时的溶解度由原药的30.2μg·ml-1提高到92μg·ml-1，FR 与μ -CD 制备包合物的方法不同，药物的溶出也不同。

采用揉捏法制备的包合物，在180m in内药物全部溶出，而采用冻干法、物理混合法、共沉淀法制备时溶出度分别为82%,66%, 37% （原药为巧％），体内试验还表明采用揉捏法制备的1:1包合物，生物利用度比传统片剂增加了1.8倍。

2 提离药物的稳定性
β-CD以疏水性的空隙将客分子嵌入，对客分子起保护作用，由于客分子的反应活性部位包藏于β-CD之中，外在条件与环境如溶剂,pH、温度、氧等，不容易对其发生氧化水解等作用，而使药物保持稳定。

如1，α-羟基维生素D3和它的β-CD包合物，经在60℃加温10h加速试验，1，α-羟基维生素D3的含量下降100%，而对照组仅下降29.8%。

酮康唑不溶于水且结构中有酰胺基和醚基，极易氧化变色，化学性质不稳定，制成β-CD包合物后，制成O/W型软膏，在相同包装和室温条件下放置，未包合的酮康唑软膏1周后上层即有粉红色斑点，1月后完全变为粉红色；而包合物软膏颜色一直无变化，其稳定性明显提高。

维甲酸水溶性差，遇光、空气和氧化剂不稳定以及外用时的刺激性等，使其在应用上受到很大限制，李国锋等用研磨法制成的维甲酸包合物与同基质配成含维甲酸0.05%的霜剂，并同0.05% 维甲酸霜剂作了比较。

分别于0,1，3,6月测定含量，结果包合物霜分别是标示量的106.5%，103.9%，100.4%,98.5%；维甲酸霜分别是标示量的104.7%，98.74%，92.53%。

人
工麝香为国家一类新药，由于其含有大量挥发性成分，从而导致在制备和贮存过程中极易挥发，宋洪涛等利用研磨法将人工麝香制成β-CD包合物后，对包合物和按制备投料比制得的混合物进行了抗光解性试验、热稳定性试验、湿稳定性试验、挥发性试验，结果表明，在各种条件下，包合物稳定性都明显高于混合物，而挥发性明显低于混合物。

大蒜油－β-CD 包合物经抗光解性试验，热稳定性及湿稳定性试验，挥发性试验和恒温加速试验均表明包合物的稳定性明显高于混合物。

3 液体药物粉末化
液体药物如维生素A或E与β-CD制成包合物后，可制成散剂、颗粒剂或片剂等固体制剂。

以β-CD对VitE进行包合，用衍射法对包合物进行定性鉴定，并用正交试验法选择最佳工艺条件。

β-CD:水：VitE=5g:80ml:0.5g,时间20 min。

肉桂油是常用中药，易挥发，遇光和热不稳定，为了更好地发挥其治疗作用，提高其稳定性，并使其粉末化以便于制备各种剂型，宋洪涛等采用β-CD对肉桂油进行了包合，结果其主成分桂皮醛的溶解度提高了近4倍，溶出速率也有显著提高。

稳定性试验表明：包合物对光、热、湿的稳定性显著高于混合物，而且使液体药物实现了固体粉末化。

4 防止挥发性成分挥发
巴特尔等用β-CD包合咽炎颗粒剂中的薄荷挥发油后，避免了在贮藏时挥发油的损失。

在川芎茶冲剂制备时，挥发油经β-CD包合，放置90 d后挥发油仍保留投入量的 88%，而未包合的仅保留6.25%。

缬草油的包合使痉痛胶囊的稳定性增加，含油量3个月内下降未超过10%，从而很好地解决了制粒困难及稳定性差的问题。

细辛挥发油采用固-液法包合，通过正交优选的最佳工艺条件为：挥发油与β-CD的投料比为1:9 (ml:g），搅拌速度100r·m in-1，包合温度为40℃，β-CD与加人水的比例为1:7，挥发油回收率达 88.0%，该法加水不多，操作简便，挥发油稳定性提高。

张洪等为提高复方丹参片的质量，用β-CD包合冰片，
经含量测定、稳定性试验、高温试验（50℃）和溶出速率试验证实:用β-CD包合冰片制备的复方丹参片能较好地保存冰片，各项试验指标均优于药典方法制备的复方丹参片。

5 遮盖药物的不良臭味，降低刺激性
刘西瑛等制备了磷酸苯丙哌林β-CD包合物并研究了其性质。

磷酸苯丙哌林是一种非麻醉性镇咳药，由于它具有使口腔黏膜麻木的不良反应，多制成包衣片或胶囊剂，对于有吞咽困难的病人或儿童应用很不方便，限制了该制剂的开发和应用。

而将它制成包合物后，消除了不良反应，制成颗粒剂或泡腾片后服用方便，市场前景很好。

盐酸雷尼替丁具有不良臭味，国外有用包衣法、树脂吸附法掩盖其臭味的报道。

候曙光等利用盐酸雷屁替丁在酸性和碱性环境中存? 在状态的不同将其制成了包合物，既掩盖了其不良臭味，又可以调节释药速度，再进一步压片或装胶囊后，病人乐于使用。

盐酸氯胺酮口服后存在肝脏首过效应，生物利用度仅为16％，故不利于制成片剂口服给药，并且味极苦。

用饱和水溶液法制成β-CD 包合物后无苦味而略有甜味。

6 提高药物的生物利用度
包合物的形成，导致药物的溶解性、膜的透过性、蛋白结合性发生改变，从而提高药物的生物利用度，增强药效和减轻副作用。

吕万良等为了研究CD包合后对酮洛芬从胃肠道转运到体循环有何影响，设计了大鼠体循环试验，以比较经超声使溶解的酮洛芬与酮洛芬β-CD包合物两者从肠道转运到体循环有无差异，并探讨其转运过程中的速度类型和限速步骤。

结果显示:包合物中酮洛芬与单体吸收曲线相一致，可知药物从包合物中释放过程不是药物吸收的限速步骤，肠生理膜限速是酮洛芬β-CD包合物中药物吸收的决定性因素。

β-C D包合物中酮洛芬的吸收t1/2为43.86min,酮洛芬单体吸收t1/2为33.64min,吸收曲线呈平行趋势，可见药物经CD包合后可提高生物利用度的主要原因是由于包合物增加了难溶性药物溶解度。

王列群等采用电刺激痛阈值法、扭体反应法及足趾肿胀法测定奈普生及奈普生β－ CD包合物对大鼠和小鼠的抗炎镇痛作用，结果表明:奈普生β-CD包合物有显著的镇痛、
抗炎作用（P＜0.01），其镇痛作用优于奈普生单体（P<0.05）。

普罗布考脂溶性高，体内吸收程度小。

张正等研究了普罗布考包合物胶囊在家犬体内的药代动力学与相对生物利用度。

用高效液相色谱法测定6条健康犬po 250mg普罗布考片或普罗布考包合物胶囊后不同时间血浆中活性药物的浓度。

结果普通片和包合物胶囊的药时曲线符合二室模型，其C max分别为（1.5±1.0）μg·ml-1和（2.3±0.9）μg·ml-1,AUCo -Za分别为（ 85±56）μg·m l-1·h和（134±55）μg·ml-1·h，以普通片为参比，包合物胶囊中普罗布考的相对生物利用度为（198±90）％，两种制剂的AUC0-24有显著性差异（P＜0.05）。

炎痛昔康制成包合物后，经口服与原药相比吸收速度加快，对消化道刺激性小，能减轻消化道出血。

生物利用度参数与原药相平行，但血药浓度达峰早。

7 降低药物的刺激性、毒性、副作用
吲哚美辛包合物制成的胶囊剂，无引起溃疡的副作用，无花果提取物刺激性大，嵌入CD后，有甜味，无刺激。

奈普生-β-CD包合物利用CD的结构特点，改善奈普生的溶解度，提高溶出速率，促进吸收，降低胃肠道的刺激性。

双氯芬酸钠（DS)为非甾体抗炎药，D S滴眼液能防止瞳孔缩小，减轻术后炎症反应等，已广泛用于临床，但该滴眼液对眼睛有烧灼感及刺痛等不良反应，徐治等将DS制成包合物，再加入NaCl、蒸馏水等，制成滴眼液，给家兔滴眼做刺激性试验，结果用X2检验统计，与不滴眼液的对照组比较无统计学差异。

8 用于药物的光谱分析
药物经CD包合后，能使包含药物的分子光谱学性质发生改变，有光谱增敏的现象。

异丙嗪与异丙嗪β-CD包合物的紫外吸收光谱中λmax不同，前者为240nm，后者为214 nm，固定异丙嗪浓度，发现随着CD浓度的升高，其溶液吸光度也随之增大。

利用β-CD能使荧光光谱、紫外光谱增强的特性，可建立药物分析方法，研究手性识别机制。

庞志功等利用β-CD包含荧光法检测蛇床子素的血药浓度，取得满意的结果，且方法简便快速。

目前美、日等国药典已将β-CD收载为口服辅料，前列腺素和吡罗昔康β-CD包合物制剂已在日本和欧洲上市， HP-β-CD已被美国药典收载为注射用辅料，国内外研究结果表明，β-CD及其衍生物是一类非常有前途的辅料。

中文名称：β-环糊精
英文名称：β-Cyclodextrin
别名：β-环糊精；环麦芽七糖；环七糊精；BCD
低聚糖同系物，由7个葡萄糖单体经α-1,4糖苷键结合生成的环状物。

分子式：(C6H10O5)7
分子量：1135.0
理化性质：白色结晶性粉末，无臭，稍甜，溶于水（1.8 g/100 mL，20℃），难溶于甲醇、乙醇、丙酮，熔点290~305℃，内径（分子空隙）0.7~0.8nm，旋光度[α]25D+165.5°。

本品在碱性水溶液中稳定，遇酸则缓慢水解，其碘络合物呈黄色，结晶形状呈板状。

本品可与多种化合物形成包结复合物，使其稳定、增溶、缓释、乳化、抗氧化、抗分解、保温、防潮，并具有掩蔽异味等作用，为新型分子包裹材料。

来源与制法：淀粉糊化后经微生物产生的环状葡萄糖基转移酶
（Cyclodextrin-glycMyltransferase）作用，经脱色、结晶、分离而制得。

用途与注意事项：稳定剂、加工助剂。

我国《食品添加剂使用卫生标准》
（GB2760―1996）中规定：可用于焙烤食品，最大用量为2.5g/kg，用于汤料，为100 g/kg。

其他使用参考，用于包埋易挥发的香料使其稳定。

香料与β-环状糊精的浓度比为1:1。

用于包埋天然色素，使其稳定。

去除异味，用于豆制品等除豆腥味，以及去除干酪素的苦味、甜菊苷的苦味、羊肉的腥味和鱼腥味等。

用于制作固体酒和果汁粉。

将含乙醇43%的威士忌100 mL，加水186 mL、环状糊精糖浆143 mL，混合搅拌30min，喷雾干燥成固体酒。

饮用时稀释10倍即可。

用于果蔬罐头，可防止汁液产生白色混浊。

橘子罐头，添加量为糖浆量的0.2%~0.4%，可不产生白色沉淀。

竹笋罐头，添加0.01%~2.0%，可防止产生白色沉淀。

冷冻蛋白粉末，添加0.25%，可提高起泡力和泡沫稳定性。

取75g环糊精乙醇溶液，于50℃，在搅拌中加入含200 mL洋葱汁的乙醇溶液，静置，析出包埋葱汁的结晶，经过滤、晾干后即为成品。

冲汤时，取1g成品冲入沸水200 mL即为洋葱汤。

取100g环糊精，加水75 mL，在搅拌中加入芝麻油85~90 mL，包埋后于60℃烘干，研细，过20目筛。

取0.4g置于100 mL水中，加热至60℃，即有芝麻油香气，若加250 mL水加热至90℃，则全溶。

鉴定方法：
①本品水溶液（1+10）加1~3滴稀碘液，呈黄色。

②旋光度检验：旋光度[α]25D+165.5°±2.0°。

含量分析：用本酚硫酸法测定试样的总糖量，利用糖化酶只分解直链糊精和低聚糖，而不分解环状糊精的特性，以DNS法（3,5-二硝基水杨酸法）测出糖化酶
作用于试样产生的葡萄糖量，总糖与葡萄糖量之差与总糖之比，即为环状糊精的含量。

环糊精简介
环糊精系淀粉经酶解环合后得到的由六个以上葡萄糖连结而成的环状低聚化合物。

其制备分二个阶段：第一阶段制备环糊精生成酶——碱性淀粉酶，第二阶段是由此酶制造环糊精。

分子结构：为六个以上葡萄糖以α—1,4—糖苷键连结的环状低度聚合物，其中最常见的是α-环糊精（α-cyclodextrin）、β-环糊精（β-cyclodextrin）、γ-环糊精（γ-cyclodextrin），分别由六个、七个和八个葡萄糖分子构成。

经X射线衍射和核磁共振研究证明了环糊精的立体结构是中空圆筒形，为葡萄糖的C-1椅式构型，在它的圆筒内部有-CH-葡萄糖苷结合的O原子，故呈疏水性。

葡萄糖的2位和3位的-OH基在圆筒的一端开口处，6位的-OH基在圆筒的另一端开口处，所以圆筒的二端开口处都呈亲水性，这样，环糊精的筒形体的内部上层、中层、下层由不同的基团组成，β-环糊精的结构见图。

性状：白色结晶性粉末，非还原性，β-环糊精熔点300-305°C，纯度99%，水分9%+-1%，灰分0.02%以下。

在三种环糊精中，β-环糊精水的溶解度最低，最易从水中析出结晶，其一般性质列于下表。

环糊精的一般性质
--------------------------------------------------------------------------------
项目α-环糊精β-环糊精γ-环糊精
葡萄糖单体数 6 7 8
分子量 973 1135 1297
空间内径，nm 0.5-0.6 0.7-0.8 0.9-1.0
空洞深度,nm 0.7-0.8 0.7-0.8 0.7-0.8
晶形（从水中得到）针状棱柱状棱柱状
溶解度25°C,g/100ml) 14.5 1.85 23.2
[α]25D +150.5 +162.5 +177.4
碘显色青黄褐紫褐
环糊精圆筒内为疏水区，圆筒直径随其种类而异，约为0.6、0.8和 1.0nm。

由于这种结构，使它具有容纳其他形状和大小适合的疏水性物质的分子或基团而嵌入洞中，形成包合物的特性。

环糊精在包合物中作为“主分子”，在其圆筒内将其他物质的分子作为“客分子”包合起来，通过微弱的范德华力将填充进空洞的客分子组合成单分子包合物，故人们形象地称之为“分子囊”，也有称为“超微囊”。

这种包合物与尿素和硫脲分子与分子间晶格空洞形成的包合物不同，因环糊精形成的包合物是在单分子空洞内，而不是在晶格中，所以它在水中溶解时，包合物的形式仍然稳定，并不分裂。

能被环糊精包合的物质范围很广，包括稀有气体、卤素等无机化合物和许多有机化合物。

当各种物质被环糊精包合后，其稳定性、挥发性、溶解性等各种理化性质会发生显著的变化，环糊精的这种非凡作用，使它成为具有广泛应用价值的包合材料，引起了世界上多种行业，尤其是医药和食品行业的极大注意。

1. 环糊精包合物制法
（1）饱和水溶液法在环糊精的饱和水溶液中加客分子化合物，混合30min以上，大多数的包合物几乎是定量地沉淀分离，但是有些溶解度大的分子，相当数量的包合物溶解在溶液中，不能定量地沉淀分离。

对于那些难溶难分散的固体客分子，需要少量适当的溶剂（如丙酮等）溶解后，再混合，就可得到均匀的包合物，将析出的包合物过滤，同水洗涤后，根据客分子的性质，再用适当的溶剂洗涤，干燥，即得稳定的包合物。

（2）研磨法取环糊精加入2-5倍水，混匀后加入客分子物质（必要时将客分子物质溶于有机溶剂中），在研磨机中充分混和，研成糊状物，干燥后，用适当溶剂洗净，即得稳定的包合物。

（3）冷冻干燥法如得到的包合物溶于水或在加热干燥条件下易于分解和变色，但又要求得到粉末状包合物的情况下，可通过冷冻干燥法去除溶剂，使粉末化。

此法得到的包合物，溶解性好，可制成注射剂。

十六醇
中文名称：十六醇
英文名称： hexadecanol
中文名称2：棕榈醇
英文名称2： 1-hexadecanol
CAS No.： 36653-82-4
分子式： C16H34O
分子量： 242.50
外观与性状：白色叶片状结晶。

熔点(℃)： 50
沸点(℃)： 344
相对密度(水=1)：0.8176(50/4℃)
相对蒸气密度(空气=1)： 8.36
闪点(℃)： 135
引燃温度(℃)： 250.6
爆炸上限%(V/V)： 8.0
爆炸下限%(V/V)： 1.0
溶解性：不溶于水，易溶于苯、乙醚、氯仿，溶于丙酮，微溶于乙醇。

主要用途：用于制造香料、化妆品、洗涤剂、增塑剂等，适用于各类化妆品中，作为基质，特别适合于膏酸及乳液；在医药中，可直接用于W/O 乳化剂膏体，软膏基质等，平平加的原料，也可用于消泡剂，水土保温剂，成色剂，气相色谱固定液。

其它理化性质： 1.4392(60℃)
健康危害：本品对眼睛、皮肤、粘膜和上呼吸道有刺激作用。

环境危害：对环境有危害，对水体可造成污染。

燃爆危险：本品可燃，具刺激性。

危险特性：粉体与空气可形成爆炸性混合物，遇明火、高热或与氧化剂接触，有引起燃烧爆炸的危险
β-环糊精在室温条件下水里的溶解度很小，而在热水中溶解度很大，因此可以用水重结晶。

具体操作：1、在80-90℃条件下用蒸馏水配制其饱和溶液，然后冷却到室温，过滤，得到β-环糊精结晶体2、将得到的β-环糊精结晶体重复操作1，最后在100℃条件下真空干燥，即可得到纯度很高的β-环糊精结晶体。

称取16.716g 经重结晶的β-环糊精，按每克环糊精加水27ml加入去离子水，加热溶解，冷却后，加2.7ml 月见草油，在磁力搅拌器上搅拌3 h ，于冰箱中放置48h，抽滤，干燥，称重得产品13.124g，收率为78.5%
试验原理环糊精作为主体, 维生素类药物作为客体形成包合物主要是客体分子大小与环糊精分子空腔大小相匹配, 通过范德华力、氢键等,客体分子全部或部分嵌入环糊精空穴内而形成。

用于制备维生素- 环糊精包合物的主要方法有:冷冻干燥法、共沉淀法和研磨法。

在制备包合物的过程中,如果在普通条件下容易脱包,就需要用冷冻干燥法, 用此法得到的包合物溶解性较好。

Yannis 等用冷冻干燥法制备了核黄素(R) 同-CD[ ] 、-CD[6] ,抗坏血酸钠( sodium ascorbate) 同-CD[ 7] 的包合物。

共沉淀法通常是利用搅拌手段混合客体化合物或其溶液于热的或冷的环糊精水溶液中, 使之达到包合平衡, 然后缓慢冷却约几小时完成, 过滤、去除母液, 经冷冻干燥或喷雾干燥,去除水分得到包合物。

研磨法则是将客体与环糊精置于混合器或研磨机中,加少量水使其成糊状, 然后碾磨, 随着碾磨的进行,混合物的粘度逐渐增加, 得一膏状物, 将其干燥、粉化后即可制成包合物。