生物转运

不同部位皮肤的通透性：
阴囊>腹部>额部>手掌>足底
皮肤附属物：汞等一些金属及化合物，可以经 过毛囊、皮脂腺和汗腺直接进入血液
不同物种动物皮肤通透性不同： 大鼠、兔＞猫，豚鼠、猪、猴≈人
皮肤血流量和有助于吸收的皮肤生物转化也有 物种差异
（四）其他途径吸收
➢ 静脉注射：外源化学物瞬时、完全、直接进 入血液，分布到全身；
外源化合物的浓度
外源化合物的水溶性：水溶性影响其吸收部位
外源化合物的血/气分配系数
外源化合物颗粒的大小（气溶胶类）
肺通气量、血流量等：特别是与两者的比值
4. 意义：经肺吸收的速度仅次于静脉注射，且
不经过肝脏生物转化，直接进入体循环而分布 全身
（三）经皮肤吸收
皮肤是人体保持内环境稳定的屏障，外源化合 物一般不易通过皮肤吸收。
流方向不断改变，速度不断减慢，增加外源化 合物接触时间，利于其沉降；
呼吸膜（肺泡-毛细血管膜）的 面积大：总扩散面积约70m2；安静 状态约40m2。气体扩散速率与扩散 面积成正比。
呼吸膜（肺泡-毛细血管膜）的厚度很薄：总 厚度不到1µm，有的部位只有0.2µm。气体扩 散速率与呼吸膜厚度成反比
√
√
√
√
√
√
√
√
√
脂溶性物质 （O2、CO2、N2）
√ √ √ 葡萄糖、钠钾 水 、 钙氯等离子、 尿素 某些氨基酸
√
√ 钠钾钙 氯等离 子
√ √
细菌 异物
√ √
脂肪
二、吸收（absorption）
概念：外源化学物从接触部位（机体的外表面 或内表面的生物膜）转运至血循环的过程
首过效应（first-pass effect）： 外源化学物 在从吸收部位转运到体循环的过程中已开始被 消除，此即在胃肠道黏膜、肝和肺的首过效应
丰富的肺毛细血管
2.呼吸道吸收机制
水溶液性较差的气体可深入肺泡，并主要通 过肺泡以简单扩散方式吸收
易溶于水的气体在上呼吸道吸收 颗粒物可经吞噬作用而吸收
1、气态物质（气体和蒸气）
主要以简单扩散的形式吸收。 影响因素：
①水溶性影响吸收（作用）部位 ② 肺泡-血液物质浓度(分压)差 ③气态物质在血中溶解度
胞饮（液滴）
(pinocytosis)
吞噬(颗粒物) (phagocytosis)
（一）被动转运
1. 简单扩散（simple diffusion）
对象：脂溶性的非极性 分子(CO2和O2等)
毒理学意义：一般情况下， 大部分外源化学物是通过 简单扩散进行生物转运
简单扩散动画模拟 O2、CO2、 甘油、乙醇、 苯等
➢ 特点： ✓顺浓度梯度移动 ✓饱和现象 ✓结构特异性 ✓竞争性抑制
➢载体蛋白： ✓离子载体 ✓通道蛋白
溶质浓度与溶质跨膜扩散速率的关系曲线
3. 滤过
概念：通过膜孔或间隙（膜脂运动而产生） 对象：小分子量极性分子（水、尿素、甘油等）
MW<200 特点：顺浓度梯度、不耗能、无饱和 毒理学意义：水及一些溶于水而不溶于脂质的
皮成分的相互作用 ➢组织液、淋巴液主要成分是水，所以与毒物水溶性有关
2.皮肤吸收的机制 主要是简单扩散，小部分毒物为滤过
3.影响皮肤吸收的因素 （1）穿透阶段：分子量的大小（<300）、脂
溶性及角质层厚度 （2）吸收阶段：水溶性（脂/水分配系数=1） （3）皮肤损伤及外源化合物腐蚀性 （4）环境温度和湿度 （5）皮肤的血流量
常见主动转运系统：
钠钾泵、 钙离子泵、质子泵、ABC 转运器等 化学物主动转运系统-目前已鉴定了8种
➢ 多药耐受（mdr）蛋白或p-糖蛋白质家族������ ➢ 多耐受药物蛋白（mrp）家族������ ➢ 有机阴离子转运多肽������ ➢ 有机阴离子转运体������ ➢ 有机阳离子转运体������ ➢ 核苷酸转运体������ ➢ 二价金属离子转运体������ ➢ 肽转运体
三、分布（distribution）
1.概念：外源化合物通过吸收进入血液和 体液后，随血流和淋巴液分散到全身各组 织的过程。 2.毒理学意义： （1）有利于了解外源化合物的靶器官和 贮存库 （2）有利于检测外源化合物
铅尘 肺部弥散或吞噬作用
血液
与红细胞结合
血浆
(90%)
(磷酸氢铅 或血浆蛋白铅)
大分子物质跨膜转运示意图
吞噬
胞饮
特点： 从低浓度到高浓度 需要能量（ATP) 无饱和 转运时生物膜的形态发生变化
胞吐
被动转运
简单扩散
易化扩散
主动 滤过 转运
膜动转运 胞吞 胞饮
膜两侧浓度差 可逆浓度差 消耗能量 脂溶性 非解离状态 载体参加（或离 子通道） 载体有特异性 通道可调性 存在竞争性抑制 举例
第三章 外源化学物的生物转运
与生物转化
概述
ADME过程
机体对化学物的处置（disposition）可简单 的分成相互有关的吸收、分布、代谢及排泄四 个过程，即外源化学物在体内的动态变化过程。
注意：这四个过程可能同时发生。
外源 [接触] 化学物
皮肤 肺
[吸收]
[接触]
消化道
[排泄]
[代谢]
排泄 （Excretion）
生物转化
Biotransformation
消除
Elimination
吸收、分布、排泄—生物转运机制有共同点， 类似于物理性过程。
化学物代谢变化过程—生物转化
化学物代谢＋排泄—消除。
化学物毒效应的强度或毒性大小取决于靶器官的 化学物或其代谢物浓度和时间，而这又取决于该 化学物的吸收、分布、生物转化和排泄。
⑥血流量，血气配数小的气体物质肺吸收速 率主要取决于经肺血流量(灌注限制性) 。
2、气溶胶
影响因素：颗粒大小和水溶性。 颗粒大小影响沉积部位 水溶性影响吸收速度
Φ≥5μm→鼻咽部沉积 Φ2～5μm→肺的气管支气管区域沉积 Φ≤2～1μm→肺泡（中毒、粉尘沉着）
3.影响呼吸道吸收的因素
肝、肾、 脾等器官沉积
骨骼、毛 发等蓄积 （磷酸铅）（90～95%）
铅在体内的分布
体内酸碱平衡失调
3. 影响外源化合物分布的因素
（1）器官和组织的血流量 分布初始阶段，血流灌注好的器官，化学物浓 度高 肺、肾上腺、肾、甲状腺、肝等灌注速率较高
皮肤、骨骼肌、结缔组织、脂肪灌注速率较低
（2）器官对化学物的亲和性和化学物经膜扩散 速率
➢ 腹腔注射：丰富的血流供应和相对广大的表 面积，外源化学物的吸收迅速， 经肝(首过效应)代谢，入体循环；
➢ 皮下或肌肉注射：吸收较慢，可直接进入体 循环
通过比较化学物经不同途径染毒的毒性，可获得关于 吸收、生物转化、排泄的初步信息。
不同吸收途径的运输
1、消化道： 小肠、胃吸收→肝门静脉→肝→全身； 口、直肠→血→全身 2、肺→血→全身 3、皮肤→毛细血管网、淋巴管网→全身
钙离子泵
(三)膜动转运（cytosis）
1、胞吞（endocytosis）：将细胞表面的 颗粒物转运入细胞的过程。
被吞入的物质为固体则称为吞噬 如为液体则为胞饮 受体介导内吞（衣被小泡运输）：有些大
分子能同质膜上的受体结合，由质膜内 陷形成衣被小泡，再脱离质膜进入胞内 2、胞吐（exocytosis）：将颗粒物由细胞 内运出的过程。 胞吞和胞吐是两种方向相反的过程。
简单扩散(simple diffusion) 滤过(filtration)
生 物
易化扩散
(facilitated diffusion)
特殊转运
转
主动转运(active transport)
运
(specialied ransport)
膜动转运
(cytosis)
胞吐(exocytosis) 胞吞(endocytosis)
膜外
膜内
播放
简单扩散动画模拟
膜外
O2、CO2、 甘油、乙醇、
苯等
膜内
重播
简单扩散方式的条件 ➢ 膜两侧存在浓度梯度； ➢ 外源化学物有脂溶性； ➢ 外源化学物是非解离状态。
简单扩散特点： ➢顺浓度梯度 ➢不耗能 ➢不需载体
➢不受饱和限速 ➢不受竞争抑制影响
外源化学物经简单扩散方式的扩散速率R 遵从 Fick 定律：
肝
粪
胆汁
血液循环 白蛋白结合型
游离型
[分布] [分布]
靶器官 (损害) 器官组织 (贮存)
肾 肺 分泌腺
[排泄]
尿 呼气 乳汁、汗
图1 外源化学物在体内的动态过程
注： 生物膜性屏障
吸收 （Absorption）
生物转运
Biotransprotation
分布 （Distribution）
代谢 （Metabolism）
➢ 减少经体循环到达靶器官组织的外
源化学物数量； ➢ 减轻毒性效应； ➢ 与吸收部位的损伤有关
环境化学物
消化道 呼吸道
皮肤
注射
毒理学试验
（一）经胃肠道吸收
毒物的吸收可发生于整个胃肠道，主要是在小肠。
胃肠道各部位吸收面积(m2) 转运方式
口腔 0.5-l .0 直肠 0.02 胃 0.1-0.2 小肠 100 大肠 0.04-0.07
➢ 被动扩散 ➢ 膜孔过滤 ➢ 载体中介 ➢ 吞噬或胞饮
被动扩散：主要途径
主动转运：某些化学物可通过转运营养素或内源性
物质的载体转运系统而主动吸收。如铊、 钴、锰通过铁蛋白转运系统被吸收。铅 依靠转运钙的系统被吸收等。
膜孔滤过：非脂溶性的小分子物质可通过小肠粘膜 上的微孔滤过方式吸收。
吞噬或胞饮：颗粒性物质的吸收，例如偶氮燃料颗 粒。
④血-气分配系数 (blood-gas partition coefficient)：
➢ 气态物质在呼吸膜两侧的分压达到动态平 衡时，在血液中与肺泡气中的浓度之比
➢ 系数越大，越容易被吸收。如乙醇血气配 数1300，乙醚15，CS25，乙烯0.4，说明乙 醇＞乙醚＞CS2＞乙烯肺泡吸收。
⑤肺通气量(R频率和深度)；对血气分配系数 高的化学物质尤为重要。
物质，可通过滤过完成生物转运过程
（二）主动转运
特点：
从低浓度到高浓度
有特异选择性
需要载体蛋白的协助
需要能量（ATP)
转运有极限
对象：Na+ 、K+、Ca2+、Mg2+；
葡萄糖、氨基酸通过小肠上皮细胞
饱和抑制 竞争抑制
主动转运对已吸收化学物在体内的不均 匀分布和排泄具有重要意义。
（3）特殊屏障：影响化学物经膜扩散速率
屏障：是阻止或减少外源化学物由血液进入某种 组织器官的一种生理保护机制。
血-脑屏障(blood – brain barrier)：电离分子、蛋
R = K·A(c1 -c2 )/ d K—扩散常数(脂水分配系数×扩散系数)； A—膜的面积； (c1-c2)—外源化学物在膜两侧的浓度梯度； d—膜的厚度；
其中最主要的是浓度梯度。
2. 来自百度文库化扩散（facilitated diffusion）
➢ 概念：在载体蛋白的帮助下，水溶性的小分 子物质顺浓度梯度的扩散 ➢ 对象：水溶性的小分子如葡萄糖、氨基酸、 核苷酸等
1.皮肤的结构特点 （1）皮肤的角质层 （2）皮肤的真皮层 （3）皮肤附属物：汗腺、皮脂腺 和毛囊仅占皮肤总面积的0.1%～ 1.0%。小量毒物可以较快速度通 过汗腺和毛囊。
外源化学物
表皮
毛囊、汗腺、皮脂腺
表皮角质层，阻止MW>300，限速 连接角质层，阻止水溶性物质
脂溶性、非脂溶性 和离子都具高度通 透性，速度仅次于 静脉注射
影响吸收的因素 （1）外源化合物的脂溶性、分散度和pKa （2）胃肠道腔内pH （3）胃肠道的特殊转运系统
（4）胃肠道中的消化酶或菌群 （5）其他：胃肠道的内容物、
胃排空时间和肠蠕动等 （6）物种、个体因素：如肠黏
膜静水层厚度
（二）经呼吸道吸收
1.呼吸道及肺的结构特点 鼻腔：表面较小，但鼻黏膜通透性高； 气管、支气管、小气管、细支气管、肺泡，气
一、生物膜和生物转运
脂质 组成 糖
蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载
生
体、离子通道等
物 膜
结构：液态镶嵌双层结构
隔离功能
功能 生化反应和生命活动的场所
内外环境物质交换的屏障
生 质膜：包围在细胞外的膜 生物膜—某些毒
物
物的毒作用靶。
膜
细胞器膜：细胞核和各种 细胞器外面包围的膜
膜毒理学
被动转运
(passive transport)
基底膜
血液
穿透阶段：外源化学物扩散通过角质层
➢ 极性物质似乎是通过含水的角质层蛋白细丝的外表面
扩散
➢ 非极性分子则溶解于蛋白细丝间脂质基质并扩散。扩
散速度与其脂溶性成正比，与其分子量成反比
吸收阶段：毒物扩散通过表皮较深层(颗粒层、 棘层和生发层)及真皮，然后通过真皮内静脉 和毛细淋巴管进入体循环 ➢ 扩散的速度取决于血流、细胞间液体运动，以及与真