药物化学-他汀

Atorvastatin在体内被代谢成为邻羟基化和对 羟基化代谢产物，以及各种β-氧化产物。其对 循环HMG-CoA还原酶抑制活性大约70%源于 活性代谢产物。 消除：阿托伐他汀及其代谢 产物通过肝脏和/或肝外途径代谢后主要经胆 汁排除。其平均血浆清除半衰期为14小时，因 活性代谢产物的作用，其对HMG-CoA还原酶 抑制活性的半衰期达20-30小时。
（三）不足之处

他汀类药物不良反应主要发生在皮肤、胃肠道、神经 系统、肝脏和肌肉等组织，消化系统症状表现为恶心、 腹泻、腹胀、腹痛、便秘等; 精神神经系统表现为烦 躁、失眠、易激、头昏、失眠、头痛、视觉障碍、眩 晕、感觉异常、睡眠紊乱、注意力不集中、外周神经 病变等; 皮肤反应为皮疹、瘙痒等; 变态反应主要有血 管性水肿、血管炎、类红斑狼疮综合征、白细胞减少 症、紫癜、多形性红斑等。这些反应一般并不严重随 着用药时间的延长可能减轻或消失。他汀类药对肝功 能、肌肉系统和神经系统等的影响是制约其临床应用 的重要因素。
（二）作用机理

他汀类药物( 羟甲戊二酰辅酶A 还原酶抑制药)是一类 治疗高胆固醇血症的有效药物，主要通过竞争性抑制 细胞内胆固醇合成早期过程中限速酶的活性，减少胆 固醇的合成，并上调肝细胞表面低密度脂蛋白( low density lipoprotein，LDL) 受体的表达，加速血液中 LDL 胆固醇向肝脏的转移与代谢清除，从而达到降低 血脂的目的。他汀类药物还可抑制极低密度脂蛋白 ( VLDL) 的合成。因此，他汀类药物能显著降低总胆 固醇( cholesterol，TC) 、低密度脂蛋白胆固醇( low density lipoprotein cholesterin，LDL-C) 和载脂蛋白 B( ApoB) ，也降低三酰甘油( triacylglycerol，TG) 和 轻度升高高密度脂蛋白胆固醇( high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C) 。此外，他汀类药物 还可能具有抗炎、保护血管内皮功能等非降脂作用
合成路线：
O H 3C H 3C O O H3C O Pyridine Cl CH3 O CH2Cl2 H3C O O O OH Toluene CH 3 NH 2
+
O
H3C
H3C
H3C O N H
CH 3 O
CHO COOH H2 N HOAc, Hexanes N H
H3C O
CH 3 O H

Rosuvastatin为类白色或淡黄色粉末。本品对 羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶有较高的 亲和力，通过竞争HMG-CoA还原酶，从而减 少胆固醇生物合成，引起血液中胆固醇的清除 增加。本品能够降低总胆固醇(TC)、低密度脂 蛋白胆固醇(LDL-C)、三酰甘油，使血管内胆 固醇浓度降低，并增加高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C)。
参考文献：



杨永革，王占庆，姜楠，许雪廷，杜洪，他汀类药物的不良反应.医药导报， 2011,30（6）:817-820 董亚琳，董卫华.他汀类药物的研究进展.中国新药杂志，2003，12（3）:175178 傅志君,尤启冬 ,唐伟方,李志裕.他汀类药物作用模式和构效关系研究进展. 中国药 学杂志，2003，38（6）：404-407 丁洪，吴林森，陈永乐.四种半合成及全合成他汀类药物的研究与开发.药学进展， 1999，23（2）：65-70 王欣，刘冰弥.降血脂药罗苏伐他汀.中国医药导报,2006, 3(24) 杨刚，王鸣和.他汀类降脂新药罗苏伐他汀的临床应用.世界临床药物,2004,25(1)： 28-30 何笑荣，邹定，姜文清，马捷，李金娥.降血脂新药匹伐他汀.中国新药杂 志,2005,14(4) 张孝仁，王志娅.降血脂新药匹伐他汀钙,中国制药信息,2009, 25 (1O) 张志敏，方正，李长春.匹伐他汀钙的合成方法研究进展.合成化学,2007,15(5)： 536-542。 李丹丹，陶涛。他汀类药物化学结构和理化性质对其药效及药动学的影响.中国 医药工业杂志，2012,43（6）：497-502


脂溶性他汀类药物易进入肝脏，同时易透过周 围组织细胞膜。他汀类药主要作用部位在肝脏， 多数他汀类药被肝脏细胞色素P450酶代谢。 在肝毒性方面主要表现在用药患者的丙氨酸氨 基转移酶。 他汀类药物会减少胆固醇的合成使细胞膜不稳 定，导致细胞功能异常。抑制HMG-CoA 还原 酶会降低血浆辅酶Q10 的量，可能导致肌病 的发生。


Pitavastatin是第三代他汀类药物，该药不仅具有较强 的3‐羟基-3一甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制作用，而 且呈肝细胞选择性，具有抗动脉粥样硬化、促血管生 成和抗炎作用，药动学性质优异，安全性好，是现他 汀类药物中生物利用度最高的，达80%，。药用多为 匹伐他汀钙，该药是日本Kowa公司和Daiichi Sankyo 公司共同开发的第三代他汀类药物。 口服匹伐他汀后的达峰时间为0.5～0.8h，这在他汀类 药物中是最短的，吸收速度较快。主要吸收部位是十 二指肠和大肠，选择性地发布在肝脏，在全身其他组 织中血药浓度不高于血浆浓度。
Intermediate 1
F 10%HCl THF OH OH O O CH 3 CH3 CH3 OH NaOH OH COOH
A
A
Ca(OH)2 MeOH, H2O
H 3C O N H
CH3 OH N OH COO Ca
F 阿托伐他汀钙（Atorvastatin Calcium） H 3C O N H CH3
他汀类药物 及其研究进展
组员：
一、前言： （一）他汀类药物现状


当世界上第一个由默克公司生产的HMG-CoA 还原酶抑制剂降血脂药物洛伐他汀于1987年 经FDA批准上市后，立即引起医药学界的关注， 被认为该常用的他汀类药物有5 种( 按问世 先后顺序) : 洛伐他汀( lovastat in) 、普伐他汀 ( pravastat in ) 、辛伐他汀( simvastatin) 、氟 伐他汀( fluvastatin) 和阿托伐他汀 ( atorvastatin) 。

本品吸收速度中等，食物可使本品的吸收速度减缓， 但吸收量不变。口服生物利用度约为20%。本品可与 血浆蛋白呈可逆性结合，结合率为88%。稳态平均分 布容积为134L。本品消除半衰期长，tl/2为19h。本品 仅部分(约10%)在肝脏代谢，主要为N-去甲基化和内 酯化。去甲基化代谢产物活性只有原形药物的一半， 内酯化代谢产物活性与原形相当。本品90%经胆汁排 泄，10%经尿排泄，大部分以原形排泄。静脉给药则 72%经肝胆系统清除，28%经肾脏清除。
研究进展

洛伐他汀：他汀类药的鼻祖 普伐他汀：市场经久不衰 辛伐他汀：进口品占据上 氟伐他汀：成本—效益比最佳 未来市场：“超级他汀”不辱使命
他汀类药具有潜在的新作用

最新的研究证实，羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂直 接作用于肾脏细胞以减轻肾小球的硬化，通过抗炎和 血流动力学的作用间接保护肾脏，延缓肾功能衰竭； 并增加骨密度；降低阿尔茨海默病及痴呆的风险系数， 在临床应用上显示了极好的前景。另美国ARBITER2 研究显示：他汀类药联合烟酸缓释剂，可进一步抑制 颈动脉内膜的厚度。美国加利福尼亚大学分校 Beatrice Colomb教授的研究表明：他汀类药具有轻度 但有临床意义的降低血压的作用，使收缩压和舒张压 下降均下降2.5～3mmHg。此一发现有助于解释应用 他汀类药，可使脑卒中发作率降低的结果。

主要代谢途径是酮内酯的葡糖苷酸的衍生化， 另一个是侧链的氧化。在肝脏、肾脏、肺、心 脏、肌肉中代谢，代谢物浓度比药物原型浓度 低，经粪便排出体外，尿中也有少量药物排泄， 总排泄率几乎100％。
合成：1、消旋体拆分法；2、不对称合成 法；例

以不对称合成法为例
五、他汀类药物构效关系

他汀类药物的结构可分为3个部分:A部分，一个与酶的 底物HMG-CoA中HMG结构类似的β，δ-二羟基戊酸结 构，他汀类药物的药效基团；B部分，一个与酶变构 后产生的憎水性浅沟相结合的憎水性刚性平面结构； C部分，上述二者之间的连接部分。见图1
2
N
= A
F 图7、阿托伐他汀钙的合成路线
三、罗苏伐他汀 （Rosuvastatin） （超级他汀，最具潜力的他汀）

结构式：
化学名：(+)-(3R,5S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲 基-N- 甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3,5-二羟基-6-(E)-庚烯 酸钙。又名可定、罗素他汀、瑞舒伐他汀
F Br H 3C N S
CHO OH CH3
Et3N, EtOH H3 C O N H CH3 H3 C O O H2 N O CH3 O O O CH3 CH3 CH3 H3 C O CH3 O O O CH3 CH3 CH3
(CH3)3CCOOH, THF, Toluene, Heptane
A
C
R COOH OH OH
B
图1 他汀类药物的基本结构
A
C
B
R COOH OH OH
A
A部分:β，δ-二羟基戊酸是发挥抑制活性的必需基团 B部分:为一个憎水性的刚性平面结构，可为苯环、萘环、 脱氢萘环、芳杂环或稠杂环等，一般稠合苯环或稠杂环的 活性优于相应的苯环或芳杂环。
C部分:连接A和B部分的最佳长度为两个碳原子的长度， 以乙烯基或乙基为最佳，若以乙炔基或氧亚甲基取代则 活性明显下降。
合成：

母核合成：以Lewis酸Cu2C12或FeCl3等为催化剂， 以对氟苯甲醛、尿素及异丁酰乙酸甲酯为原料，经过 一系列反应制备磺酰胺中间体。具体路线如下：
侧链合成：以柠檬酸或L-（-）-苹果酸或肉桂酰氯为原料 可合成。
四、匹伐他汀 Pitavastatin （第三代他汀类药物）

结构式：
化学名：(+)-双{(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯 基)-3-喹啉基]-3,5-二羟基 -6-庚烯酸}钙。
六、总结：


20世纪80年代上市的羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 (他汀类药)，是降血脂药的一项重大突破，成为当前 治疗高胆固醇血症的首选药，被药理学界赞誉为“现 代医药史上的奇迹”。此外，羟甲戊二酰辅酶A还原 酶抑制剂在对抗动脉硬化、糖尿病肾病、骨质疏松、 痴呆、肿瘤细胞增殖上也显示了潜在的新作用。 他汀类药物目前广泛应用于调脂治疗及冠心病一级及 二级预防，并且疗效显著，已经为临床试验证实，在 医学界达成共识。在其他多个方面亦显示出良好的应 用前景，但尚需更多研究、试验支持，方能被临床广 泛接受。在应用过程中，严格掌握适应证，合理用药， 同时强化定期监测观念，避免或及早发现不良反应。
二、阿托伐他汀 （Lipitor, Atorvastatin） （世界年销售额最大的他汀类药物）
阿托伐他汀结构式：

化学名：（3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯基氨 基甲酰基)-5-异丙基-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸。又名 立普妥


Atorvastatin为白色或类白色结晶性粉末，不溶于 pH≤4的水溶液。阿托伐他汀钙能微溶于蒸馏水、pH 为7.4的磷酸盐缓冲液、乙腈，轻度溶于乙醇，易溶于 甲醇。 Atorvastatin是全新第三代、全合成、高纯化的选择性 竞争性HMG-CoA还原酶抑制剂，为他汀类药物中唯 一能明显降低高胆固醇血症病人升高的低密度脂蛋白 胆固醇及甘油三酯的药物。迄今为止阿托伐他汀钙依 然是全球最有活力的药物。立普妥适用于杂合子家族 性或非家族性高胆固醇血症和混合性高脂血症，也用 于纯合子高胆固醇血症。