肺炎链球菌对氟喹诺酮类抗生素耐药研究进展

对环丙沙星的耐药率维持在 1. 5% ～ 4. 9%［36］。 来自 西 班 牙 2006 年 收 集 的 4215 株 肺 炎 链 球 菌 中，
44. 9% 菌株的血清型为 14、9V、8、19A 和 6B，且 2. 3% 是环丙 沙星耐药的（ 其中成人株为 3. 6% ，儿童株为 0. 14% ） 。在这 些 耐 药 株 中，34. 7% 的 基 因 型 为 Spain9v-ST156 和 Sweden15A-ST63［13］。引入七价疫苗 PCV7 之前，耐环丙沙星肺 炎链球菌的血清型主要是 14、19F、23F 和 6B。在引入七价 疫苗 PCV7 5 年后，耐环丙沙星肺炎链球菌的血清型有所改 变，为 14、9V、8、19A 和 6B［13］，这是由于 PCV7 主要针对 6B、 9V、14 和 23F 血清型肺炎链球菌。2009—2012 年从希腊分 离的 588 株社区获得性呼吸道感染病原体中，肺炎链球菌是 最主要的病原体（ 44. 4% ） ，且对左氧氟沙星的耐药率极低。 比较 2009—2010 年和 2011—2012 年的数据，发现肺炎链球 菌对环丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星耐药率维持在 0. 7% ～ 0. 8% ，没 有 明 显 变 化［37］。 来 自 日 本 2001—2012 年 共 41069 株的肺炎链球菌临床株耐药监测显示，左氧氟沙星的 耐药水平在 12 年间没有明显改变，MIC50 和 MIC90 分别维持 在 1 和 2 mg / L［38］。收集自西班牙 2009—2010 年的 285 株 侵入性肺炎链球菌，对左氧氟沙 星 耐 药 的 占 10. 6% ，之 前 2008 年左氧氟沙星耐药率只有 2% 。在这 285 株侵入性肺 炎链球菌中，最普遍的血清型是 19A（ 17. 9% ） 、7F（ 13% ） 、1 （ 12. 3% ） 和 3（ 9. 1% ） 。 ［39］
肺炎链球菌（ Streptococcus pneumoniae） 是人类细菌性感 染的重要病原体，能导致肺炎、脑膜炎、中耳炎和败血症等疾 病［1 － 4］。由肺炎链球菌感染引起的社区获得性肺炎（ CAP） 仍是目前常见疾病死亡的原因之一［5］。由于肺炎链球菌对 β-内酰胺和大环内酯类抗生素具有很高的耐药率，在过去十 年呼吸氟喹诺酮（ 左氧氟沙星、莫西沙星和吉米沙星） 已逐 步取代 β-内 酰 胺 和 大 环 内 酯 类 成 为 治 疗 CAP 的 首 选 药 物［6］。目前，大多数肺炎链球菌对氟喹诺酮类抗生素仍相对 比较敏感［6 － 11］。但是，与任何抗生素一样，随着临床上使用 频率和剂量的快速增加，氟喹诺酮耐药状况有逐渐恶化的趋 势［12 － 14］。作为临床一线药物的左氧氟沙星和莫西沙星分别 于 1996 年和 1999 年进入市场，但文献报道在 1996 年英国 即出现左氧氟沙星的耐药临床肺炎链球菌［15］； 在 2006 年西 班牙收集的临床肺炎链球菌中，也出现了对莫西沙星的耐药 株［13］。吉米沙星上市较晚，还没有广泛地应用，暂无耐吉米 沙星肺炎链球菌报道。本文主要从肺炎链球菌对氟喹诺酮 耐药的流行性调查及其耐药机制 2 个方面进行了综述，并对 未来研究工作进行了展望，为临床防治肺炎链球菌氟喹诺酮 耐药提供参考。
国内有关耐氟喹诺酮肺炎链球菌血清型的报道较少。 2004 年武汉地区的 152 株肺炎链球菌中，左氧氟沙星和莫 西沙星的耐药率均为 1. 3% ，与之前有关氟喹诺酮耐药检测 数据相比，左氧氟沙星的耐药率较低，原因是此次样本中有 133 株来自社区儿童。对这些肺炎链球菌的血清型进行分 析，发 现 主 要 集 中 在 19、23、6、15 和 14 血 清 群［28］。收 集 2005—2008 年 13 家医院分离的 580 株肺炎链球菌，对氟喹 诺酮的敏感率大于 98% ，362 株分离自成人的肺炎链球菌常 见的血清型依次为 19F、19A、3 型、23F、15 型和 17 型； 在分 离自儿童的 218 株肺炎链球菌中常见的血清型依次为 19F、 19A、23F、15、14 和 6B［29］。来自 2010—2011 年我国 10 个城 市 13 家医院临床分离的 471 株肺炎链球菌对左氧氟沙星和 莫西沙星的耐药率分别为 1. 5% 和 0. 6% 。肺炎链球菌的血 清型 依 次 为 19F （ 23. 8% ） 、19A （ 13. 4% ） 、3 （ 10. 2% ） 、14 （ 9. 1% ） 、23F（ 6. 2% ） 、15 （ 5. 3% ） 和 6A （ 4. 9% ） 。 ［30］ 肺 炎 链球菌的血清型种类与氟喹诺酮耐药并未显现出相关性，即 未出现某一血清型耐药更为严重的现象。
2 耐氟喹诺酮肺炎链球菌流行性调查及分析
2. 1 国内耐药肺炎链球菌流调分析 最早的细菌耐药监测 来自 1998—1999 年从 13 家医院分离的 2081 株致病菌，其 中包括 40 株肺炎链球菌。这些肺炎链球菌对环丙沙星、氧 氟沙星和莫西沙星的耐药率分别是 45% 、15% 和 15% 。 ［20］ 收集自 2001—2002 年呼吸道标本共 192 株肺炎链球菌对环 丙沙星、左氧氟沙星、加替 沙 星 和 莫 西 沙 星 耐 药 率 分 别 是 37. 5% 、6. 8% 、6. 3 和 4. 2% 。 ［21］ 来自 2003—2004 年中国 7 个城市的 665 例 CAP 患者的病原体检测发现有 69 株肺炎链 球菌，它们对莫西沙星的不敏感率为 4. 3%［22］。之后，为了 监测全国病原菌耐药的状况，建立了相关耐药监测网络。其 中，卫生部全国细菌耐药监测网（ Mohnarin） 2004—2005 数据 显示，在收集自中国 15 个城市 17 家医院共 4075 株的临床 细菌中，共有 86 株肺炎链球菌，对左氧氟沙星、莫西沙星和 加替沙星的耐药率分别是 2. 3% 、2. 3% 和 0［12］。2006—2007 年 Mohnarin 细菌耐药监测共收集 907 株肺炎链球菌，它们对 左氧氟沙星的耐药率为 8. 9%［23］。
总的来说，国内医院中肺炎链球菌对氟喹诺酮的耐药率 相对比较低，特别是莫西沙星，耐药率在 5% 之下，但仍然有 逐渐上升趋势； 左氧氟沙星的耐药率比莫西沙星高，但有波 动，这些耐药的变化务必引起我们的重视。 2. 2 国外耐药肺炎链球菌流调分析 来自比利时 2007— 2009 年 249 个确诊 CAP 患者中，分离的肺炎链球菌对左氧 氟沙星和莫西沙星全部敏感，表明了这 2 种氟喹诺酮药物是 治疗 CAP 很好的选择。在治疗过程中，左氧氟沙星每日需 用药 2 次，每次 500 mg，莫西沙星每日只需用药 1 次，每次 400 mg［31］。来自埃塞俄比亚教学医院 2007—2012 年的 153 株肺炎链球菌有 11. 1% 对环丙沙星耐药［32］。Kang 等［33］研 究显示，在分离的 136 株侵入性肺炎链球菌中，5 株（ 3. 7% ） 对左氧氟沙星耐药，并且最常见的侵入性肺炎链球菌分离株 的血清型为 3 （ 14. 7% ） 、19F（ 12. 5% ） 和 14 （ 9. 6% ） 。来自 加拿大医院 2007—2011 年的病原菌氟喹诺酮耐药监测显 示，临床分离的所有肺炎链球菌和不同来源的样本（ 如血液、 尿液、呼吸道、不同年龄、不同性别、住院和非住院患者） 的肺 炎链球菌对左氧氟沙星的耐药率在 5 年内尽管有所波动，但 是基本都稳定在 3% 之下［34］。来自韩国 1996—2006 年收集 的肺炎链球菌对左氧氟沙星的平均耐药率维持在 2. 2% ，大 多数耐左氧氟沙星肺炎链球菌具有耐多种其他抗生素的表 型［35］。来自美国 SENTＲY 耐药监测计划显示，1998—2011 年的肺炎链球菌对左氧氟沙星的耐药率基本在 2% 之下，而
有些地方医院耐药监测的报道对全国耐药检测网络具 有一定补充的作用，例如来自南昌医院 2006—2007 年的 220 例 CAP 患者 中 检 测 出 肺 炎 链 球 菌 是 最 常 见 的 病 原 菌 （ 27 例） ，对左氧 氟 沙 星 和 莫 西 沙 星 的 耐 药 率 分 别 为 7. 4% 和 3. 7%［24］。来自 2007—2008 年 Mohnarin 收集的 237 株肺炎 链球菌抗菌活性显示，对左氧氟沙星和莫西沙星耐药率分别 为 1. 7% 和 0［7］。2010 年中国细菌耐药性监测（ CHINET） 对 呼吸道病原菌的耐药监测表明，14 所医院共收集的 851 株 肺炎链球菌中，成人株（ 239 株） 对左氧氟沙星、莫西沙星耐 药率分别为 7. 2% 、3. 3% ，而儿童株（ 612 株） 耐药率均小于 1%［25］。1 年后，CHINET 呼吸道病原菌的耐药监测中，发现 肺炎链球菌对左氧氟沙星和莫西沙星的耐药率没有明显变
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化，成人株约为 5% ，儿童株约 2%［26］。目前国内最新的耐 药监测数据来自 2011—2013 年收集的 348 株临床肺炎链球 菌，对其进行的耐药检测发现成人组（ 119 株） 对左氧氟沙星 和莫西沙星的耐药率都保持在 2. 5% 左右，儿童组（ 229 株） 对左氧氟沙 星 和 莫 西 沙 星 的 耐 药 率 分 别 为 0. 4% 和 0［27］。 由于氟喹诺酮类药物在幼龄动物中可引起软组织损害，限制 了儿童患者的使用［6］，这可能是儿童比成年人氟喹诺酮耐药 率低的原因。
作者单位： 中国科学院微生物研究所微生物资源前期开发国家 重点实验室，北京 100m． ac． cn
异构酶Ⅳ部分结构（ parC breakage-reunion and parE TOPＲIM domains） 与氟喹诺酮结合的报道［18］； 大肠杆菌 DNA 促旋酶 的部分结构（ breakage-reunion domain） 也已被解析［19］。未来 当这两个酶与氟喹诺酮结合的完整结构被解析出来后，将为 氟喹诺酮杀菌机制的完全阐明奠定坚实基础。
从已有的报道来看，国外特别是大多数欧洲国家和北美 国家，肺炎链球菌对氟喹诺酮的耐药率较国内低，可能的原 因是国外的抗生素管制比较严格，抗生素的使用比较合理。 因此，我国务必要加强抗生素的使用，减少不合理使用和滥 用。
1 氟喹诺酮类抗生素的杀菌机制
氟喹诺酮类抗生素作用的靶标是细菌的 DNA 促旋酶 （ gyrase） 和拓扑异构酶（ topoisomerase） Ⅳ，这两个酶参与细 菌 DNA 的复制和转录，是细菌生存不可缺少的。氟喹诺酮 通过与 DNA 促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ的结合，阻止了这两个 酶参 与 DNA 复 制 和 转 录 的 作 用，最 终 导 致 了 细 菌 的 死 亡［16 － 17］。DNA 促旋酶和拓扑异构酶 Ⅳ分别由四个亚基组 成： gyrA2 B2 和 parC2 E2 ，gyrA 和 gyrB 蛋白分别由 gyrA，gyrB 基因编码，parC 和 parE 蛋白分别由 parC，parE 基因编码。氟 喹诺酮与 DNA 促旋酶、拓扑异构酶Ⅳ和 DNA 共价结合形成 复合体，破坏了这两个酶的正常功能。已有肺炎链球菌拓扑
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Chinese Journal of Practical Internal Medicine
中国呼吸道感染优化治疗组 （ CＲOTC） 专栏
Nov． 2014 Vol． 34 No． 11
肺炎链球菌对氟喹诺酮类抗生素耐药研究进展
张 刚，冯 婕
DOI： 10． 7504 / nk2014100901 中图分类号： Ｒ969 文献标志码： A 关键词: 肺炎链球菌; 氟喹诺酮; 耐药 Keywords: Streptococcus pneumoniae; fluoroquinolone; resistance