肺炎链球菌耐药性研究进展和现代抗生素研发趋势
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主要是通过细菌青霉素结合蛋 白基因改变 ， 从而改变 细胞 壁 上高分子量青霉素结合蛋 白结构 ， 减少 了其对抗生素分子亲 和性而产生的。肺 炎链 球菌 耐药 菌株 中有 ５ ％多重 耐药 。 ０
用及不 当使用 ， 导致肺炎链球菌对青霉 素和大环 内酯类抗生
素表现 出很高的耐药性 ， 呈现逐年 增加的趋势 ， 并 而且 出现 对其他抗生素（ 如喹诺酮类 抗生 素等 ） 的多重耐药性 。
肺炎链 球菌是社 区获得性感染的常见疾病如肺炎 、 中耳
种酶（ Ｂ 内酰胺酶可使青霉素和头孢菌素开环 ） 而使抗 如 － 从 菌药物失去活性 ； 细菌体内产生某种耐药排泄泵— —可将四
环素之类的药物原封不 动地从 细菌细胞膜 内排 出去的特殊
炎、 脑膜炎 、 败血病等 的主要病原菌。长期 以来 ， 因肺炎链球
（ 耐药性遗传因子 ） 使抗 菌药难 以进入其 细菌 中； 泌出某 分
・ 通讯作者
１４ １
避免盲 目性 ， 缩短药物开发周期。佛 罗里 达大学制药系主任
Ｄ ｒｎｏ 发现了一种新 的方 法来预测正 在开发 的药 物能否 ｅ ｄｆ ｅ
得抗生素基 因， 导致抗药菌株或微生物出现 。医学研究者开
发一种新 的抗生素 一般需要 １ 左 右 ， ０ａ 而一代 耐药菌 株的
产 生 只要 ２ａ 左右 的时 间 。
球菌分为 ９ ｏ种血 清型。世 界范 围内几乎 ９ ％ 以上 的肺炎 ０
链球菌侵袭 性 感染 是 由其 中 １ 血清 型引 起 的， １ Ｆ ６种 有 ９、 ２ Ｆ １Ａ、Ｂ １ 、 Ａ等 血清 型。肺 炎链 球 菌耐 药菌株基 因 ３ 、９ ６ 、４ ６ 分型常见 的方 法 包 括核 糖 体 分 型 、 霉 素 结合 蛋 白基 因 青
山东 医药 ２ １ ０ ０年第 ５ Ｏ卷第 １ ７期
肺 炎链 球 菌耐 药性 研究 进 展 和现代 抗 生 素 研 发 趋 势
贲 亚猁 。 刘德 立 ’
（ 江汉大学， １ 武汉 ４０ １ ； ３０ ６ ２华中师范大学生命科学学院）
关键词 ： 肺炎链球菌 ； 耐药性 ； 抗生素
中图 分 类 号 ：３ ８ １ Ｒ ７ ． ２ 文 献 标 志码 ： Ａ 文 章 编 号 ：０２２ ６ ２ １ ）７０ １４ １０ －６ Ｘ（００ １ －１４ ） ２
胡云建等研究了 １９ ９ ７年至 ２ ０ ０２年分 ３个 阶段 收集 的 ２ １ ７ 株肺炎链球 菌对常用抗菌药物的敏感性数据 ， 发现肺炎链球 菌对青霉素耐药率分别 为 １２ ２ ０ ． ％、 ． ％和 ８ Ｏ ； 大环 内 ．％ 对
酯类抗生 素的敏感性分别 为 ２ ． ％、９ ６ ８ ９ ３ ． ％和 １ ．％ ； ８４ 多重
药性也有所 不同。２ ０ ０３年 Ａ Ｓ Ｒ Ｎ Ｏ Ｐ多 中心研究 的结果 显 示肺炎链球 菌对红霉素的耐药率分别 为 ： 越南 ８ ． ％ ， ８ ３ 台湾 ８ ．％ ， ７２ 韩国 ８ ． ％ ， ５ １ 中国香港 ７ ．％ ， ６５ 中国 ７ ． ％。 ５６
３ 现 代 抗 生 素 药 物 研 究 开发 的特 点 与 趋 势
３ １ 计算机辅助药物设计 、 ． 虚拟筛选 和药物测试
计算 机
辅助药物设计是一 门新 兴的边缘学 科 ， 以计算机为 工具 ， 充 分利用 已有的有关药物及其生物大分子靶标的知识 ， 通过理 论模拟预测 ， 来指导 和辅助新 型药物分子 的设 计和发 现 ， 以
Ｄ Ａ分型等 。 Ｎ
２２ 肺炎链球菌的耐药 机制 ． 有关资 料表 明， 细菌在逃逸 抗生素或抗 菌 药物 的过 程 中通 常采取 改 变 自身 的染 色体
菌对青霉素高度敏 感 ， 青霉素 被作 为治疗其 感染 的首 选 良 药。近年来 ， 由于环境 污染 ， 生素在临床 治疗上 的大量使 抗
蛋 白质 ； 细菌外膜通透性降低使抗生素分子难 以进入其膜 内 从而保护了细菌的生存等方法。 肺炎链球菌对青霉素等 Ｂ 内酞胺类抗 生素 的耐 药机制 ．
１ 肺 炎 链球 菌致 病 机 理
荚膜、 细胞壁和质膜 是与肺炎链球菌毒力密切相关 的三
个主要成分 ， 目前 研究 较多 的肺 炎链 球菌Байду номын сангаас毒力 因子包 括荚 膜、 细胞壁、 表面蛋 白等。荚膜是肺 炎链球菌 的主要毒力 因 子， 有荚膜 的肺炎 链球 菌毒力 比无 荚 膜 的毒力 至少 强 １５ ０
近几年来细菌耐药现象 已成为各 国医疗 界所 面临的严 重 问题 。 目前不仅各种细菌对 现有抗生素如青霉素 、 头孢菌 素、 四环素、 大环内酯类 、 氨基糖甙类和喹诺酮类等产生 了耐 药性 ， 而且就连药物学家称为是对 付耐药菌 的“ 最后一道 防 线” 的万古霉素在 上市后 短短几 年亦 已在 医院里分 离到万
倍 。荚膜的毒力 主要表现在能逃避吞噬细胞 的吞噬 ， 而对 黏
附力并不产生影 响。
２ 肺 炎链 球菌 耐药 性 研 究 进 展
耐药的肺炎链球 菌分别为 ２４ 、． ％和 ６９ ．％ ３ ０ ． ％等 【 。肺 炎 ２ 】
链 球 菌 耐 药 性 呈逐 年 增 加 趋 势 ， 不 同 国家 或 不 同地 区其 耐 在
抗生素是用于治疗各 种细菌感染 或者致病微 生物感 染 的药物 。抗生素对细菌 的直接作用 主要 是影 响细胞壁的形 成、 原生质膜的功 能、 白质 合成 和核 酸代 谢等 ４个 方面。 蛋
一
古霉素低敏感性金 黄色葡萄球 菌。由于细菌耐药 现象的蔓 延， 现在发病者众 多的流感杆菌引发的肺 炎与支气管炎等常
见病 已无 良药可治 。 ２ １ 肺炎链球菌耐药株的分型 ． 按照表型和基因型的不同 将肺炎链球菌耐药菌株分 为不同的类 型。血 清分 型是最 常
见 的表 型 分 型 方 法 ， 据 荚膜 多 糖 免 疫 性 的 不 同 ， 肺 炎 链 根 将
部分微生 物通过基 因突变、 因重组、 因获得 等方式获 基 基
用及不 当使用 ， 导致肺炎链球菌对青霉 素和大环 内酯类抗生
素表现 出很高的耐药性 ， 呈现逐年 增加的趋势 ， 并 而且 出现 对其他抗生素（ 如喹诺酮类 抗生 素等 ） 的多重耐药性 。
肺炎链 球菌是社 区获得性感染的常见疾病如肺炎 、 中耳
种酶（ Ｂ 内酰胺酶可使青霉素和头孢菌素开环 ） 而使抗 如 － 从 菌药物失去活性 ； 细菌体内产生某种耐药排泄泵— —可将四
环素之类的药物原封不 动地从 细菌细胞膜 内排 出去的特殊
炎、 脑膜炎 、 败血病等 的主要病原菌。长期 以来 ， 因肺炎链球
（ 耐药性遗传因子 ） 使抗 菌药难 以进入其 细菌 中； 泌出某 分
・ 通讯作者
１４ １
避免盲 目性 ， 缩短药物开发周期。佛 罗里 达大学制药系主任
Ｄ ｒｎｏ 发现了一种新 的方 法来预测正 在开发 的药 物能否 ｅ ｄｆ ｅ
得抗生素基 因， 导致抗药菌株或微生物出现 。医学研究者开
发一种新 的抗生素 一般需要 １ 左 右 ， ０ａ 而一代 耐药菌 株的
产 生 只要 ２ａ 左右 的时 间 。
球菌分为 ９ ｏ种血 清型。世 界范 围内几乎 ９ ％ 以上 的肺炎 ０
链球菌侵袭 性 感染 是 由其 中 １ 血清 型引 起 的， １ Ｆ ６种 有 ９、 ２ Ｆ １Ａ、Ｂ １ 、 Ａ等 血清 型。肺 炎链 球 菌耐 药菌株基 因 ３ 、９ ６ 、４ ６ 分型常见 的方 法 包 括核 糖 体 分 型 、 霉 素 结合 蛋 白基 因 青
山东 医药 ２ １ ０ ０年第 ５ Ｏ卷第 １ ７期
肺 炎链 球 菌耐 药性 研究 进 展 和现代 抗 生 素 研 发 趋 势
贲 亚猁 。 刘德 立 ’
（ 江汉大学， １ 武汉 ４０ １ ； ３０ ６ ２华中师范大学生命科学学院）
关键词 ： 肺炎链球菌 ； 耐药性 ； 抗生素
中图 分 类 号 ：３ ８ １ Ｒ ７ ． ２ 文 献 标 志码 ： Ａ 文 章 编 号 ：０２２ ６ ２ １ ）７０ １４ １０ －６ Ｘ（００ １ －１４ ） ２
胡云建等研究了 １９ ９ ７年至 ２ ０ ０２年分 ３个 阶段 收集 的 ２ １ ７ 株肺炎链球 菌对常用抗菌药物的敏感性数据 ， 发现肺炎链球 菌对青霉素耐药率分别 为 １２ ２ ０ ． ％、 ． ％和 ８ Ｏ ； 大环 内 ．％ 对
酯类抗生 素的敏感性分别 为 ２ ． ％、９ ６ ８ ９ ３ ． ％和 １ ．％ ； ８４ 多重
药性也有所 不同。２ ０ ０３年 Ａ Ｓ Ｒ Ｎ Ｏ Ｐ多 中心研究 的结果 显 示肺炎链球 菌对红霉素的耐药率分别 为 ： 越南 ８ ． ％ ， ８ ３ 台湾 ８ ．％ ， ７２ 韩国 ８ ． ％ ， ５ １ 中国香港 ７ ．％ ， ６５ 中国 ７ ． ％。 ５６
３ 现 代 抗 生 素 药 物 研 究 开发 的特 点 与 趋 势
３ １ 计算机辅助药物设计 、 ． 虚拟筛选 和药物测试
计算 机
辅助药物设计是一 门新 兴的边缘学 科 ， 以计算机为 工具 ， 充 分利用 已有的有关药物及其生物大分子靶标的知识 ， 通过理 论模拟预测 ， 来指导 和辅助新 型药物分子 的设 计和发 现 ， 以
Ｄ Ａ分型等 。 Ｎ
２２ 肺炎链球菌的耐药 机制 ． 有关资 料表 明， 细菌在逃逸 抗生素或抗 菌 药物 的过 程 中通 常采取 改 变 自身 的染 色体
菌对青霉素高度敏 感 ， 青霉素 被作 为治疗其 感染 的首 选 良 药。近年来 ， 由于环境 污染 ， 生素在临床 治疗上 的大量使 抗
蛋 白质 ； 细菌外膜通透性降低使抗生素分子难 以进入其膜 内 从而保护了细菌的生存等方法。 肺炎链球菌对青霉素等 Ｂ 内酞胺类抗 生素 的耐 药机制 ．
１ 肺 炎 链球 菌致 病 机 理
荚膜、 细胞壁和质膜 是与肺炎链球菌毒力密切相关 的三
个主要成分 ， 目前 研究 较多 的肺 炎链 球菌Байду номын сангаас毒力 因子包 括荚 膜、 细胞壁、 表面蛋 白等。荚膜是肺 炎链球菌 的主要毒力 因 子， 有荚膜 的肺炎 链球 菌毒力 比无 荚 膜 的毒力 至少 强 １５ ０
近几年来细菌耐药现象 已成为各 国医疗 界所 面临的严 重 问题 。 目前不仅各种细菌对 现有抗生素如青霉素 、 头孢菌 素、 四环素、 大环内酯类 、 氨基糖甙类和喹诺酮类等产生 了耐 药性 ， 而且就连药物学家称为是对 付耐药菌 的“ 最后一道 防 线” 的万古霉素在 上市后 短短几 年亦 已在 医院里分 离到万
倍 。荚膜的毒力 主要表现在能逃避吞噬细胞 的吞噬 ， 而对 黏
附力并不产生影 响。
２ 肺 炎链 球菌 耐药 性 研 究 进 展
耐药的肺炎链球 菌分别为 ２４ 、． ％和 ６９ ．％ ３ ０ ． ％等 【 。肺 炎 ２ 】
链 球 菌 耐 药 性 呈逐 年 增 加 趋 势 ， 不 同 国家 或 不 同地 区其 耐 在
抗生素是用于治疗各 种细菌感染 或者致病微 生物感 染 的药物 。抗生素对细菌 的直接作用 主要 是影 响细胞壁的形 成、 原生质膜的功 能、 白质 合成 和核 酸代 谢等 ４个 方面。 蛋
一
古霉素低敏感性金 黄色葡萄球 菌。由于细菌耐药 现象的蔓 延， 现在发病者众 多的流感杆菌引发的肺 炎与支气管炎等常
见病 已无 良药可治 。 ２ １ 肺炎链球菌耐药株的分型 ． 按照表型和基因型的不同 将肺炎链球菌耐药菌株分 为不同的类 型。血 清分 型是最 常
见 的表 型 分 型 方 法 ， 据 荚膜 多 糖 免 疫 性 的 不 同 ， 肺 炎 链 根 将
部分微生 物通过基 因突变、 因重组、 因获得 等方式获 基 基