紫杉醇及多西紫杉醇的合成
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紫杉醇及多西紫杉醇的合成
L/O/G/O
1 2
紫杉醇与多西紫杉醇 合成方法
4
紫杉醇与多烯紫杉醇
紫杉醇（Paclitaxel，商品名Taxol）是一种从红豆杉树 皮中提取分离得到的，具有独特抗癌活性的药物，对多种 癌症均有较好的疗效。多西紫杉醇（Docetaxel，商品名 Taxotere）是通过对紫杉醇进行结构修饰改造得到的,是迄 今研究发现的疗效最显著的抗癌药物之一，其抗癌活性是 紫杉醇的十倍，并且具有广谱的抗白血病和抗实体肿瘤活 性，已经成为世界抗癌研究领域关注的焦点
半合成法
由于紫杉醇全合成存在着许多局限性，为了满足现代 药用需求，目前紫杉醇的化学合成主要采用半合成法。 紫杉醇和多西紫杉醇的半合成主要包括三个部分：侧 链的合成，母核的保护，侧链与母核链接。半合成方法灵 活性比较好，侧链可以发生很大的变化。有助于将来在合 成过程中发现更有用的紫杉醇衍生物。
巴卡亭Ⅲ
R2 R1
N R2
O R3
N R
O
β-内酰胺型
噁唑烷型
噁嗪酮型
L/O/G/O
全合成法
从紫杉醇的结构可以看出，紫杉醇含有一个母核和一 个苯丙酸酯侧链，其中母核是由A，B，C，D四个环构成的。 总的来说，全合成有一个共同的特点，都是先合成四个环， 并把他们连接起来，最后再接上侧链，不同的是起始原料 和四个环连接的先后顺序不同。 但是，从总体上来看，到目前为止，紫杉醇全合成路 线仍然不适合工业化生产。紫杉醇的结构比较复杂，全合 成路线比较长，合成步骤比较繁琐，需要的化学试剂比较 昂贵，反应收率比较低，而且在合成中反应条件不好控制， 需要有专门技术的人员操作，这给全合成的工业化带来了 相当大的困难。尽管如此，化学家在全合成中一些创新思 路对有机化学的发展起到了非常重要的作用。
NH2 Ph
LiAlH4 COOH PhCOCl
NHBz Ph CH2OH
C2Cl2O2 MgBr Ph
NHBz
OH Me2C(OMe)2
PPTS Ph BzN O COOH NaIO4 Ph BzN O
（注：PPTS为对甲苯磺酸吡啶盐）
手性辅助剂法
Chanteloup等通过一种单一的手性薄荷醇作为手性辅助 剂，因为薄荷醇空间位阻较大，通过Darzens缩合得到顺式 的产物，但是他的这种方法对温度要求比较苛刻，产率相对 也比较低，因此这种方法离工业化还有一定的距离。
10-DAB
紫杉醇侧链
保护巴卡亭Ⅲ
紫杉醇
多西紫杉醇侧链
保护10-DAB
多西紫杉醇
紫杉醇与多烯紫杉醇侧链的合成
化学合成 法 手性合成
手性催化剂法 手性辅助剂法 手性中心诱导法
生物酶法
拆分外消旋体
酶催化拆分法
酶催化还原法
手心催化剂法
在紫杉醇C-13侧链的合成中人们找到了一些高效的手 性催化剂体系，通过多条路线合成目标产物。例如Jacobsen用Mn-salen络合物来合成C-13侧链。此法存在以下限制 因素：由于手性催化剂大部分都要通过复杂合成过程才能 得到，所以一般价格都比较贵；大部分手性催化剂都有剧 毒，不适合大量生产。
拆分外消旋体法
此法用麻黄素作为拆分试剂进行拆分，但麻黄素属易制 毒化学品，国家控制严格，不易得到。
酶催化拆分法
酶催化动力学拆分法具有反应条件温和且不消耗手 性拆分剂的特点，是一种较理想的制备手性化合物的方 法，如Lee研发的PS脂肪酶动力学拆分法制备紫杉醇侧链 原料路线
酶催化还原法
如Kearns等研发的生物转化法合成紫杉醇侧链的路线。 此法与酶催化动力学拆分法相比，生物催化的还原反应效 率较高而且整体微生物或细胞的稳定性比游离酶要好 但是它和手性中心诱导法类似，也要求反应物和产物 在结构上相似，而且反应物的价格昂贵，选择范围也比较 小，这种方法目前尚处于起步阶段，不够成熟。由于酶的 不稳定性，此法无法得到稳定的产率。
手性中心诱导法
该法从手性原料出发，利用原料分子中原有的手性中 心诱导产生新的手性中心以及所需的立体构型从而得到复 杂的手性化合物，是制备光学活性物质，特别是单一手性 物的常用方法，如Greene以(S)-(+)苯基甘氨酸为起始原料 的合成路线。 但是这种方法要求反应物与产物的结构要十分相似， 故起始原料选择范围比较小，而且这种原料一般价格较高， 使得生产成本较高，因此难以实现工业化。
环状侧链前体物的合成方法
由于光学活性的直线型侧链前体与保护后的母核进 行酯化反应时，直接酯化存在反应条件苛刻、转化率低、 保护的羧酸侧链不稳定等缺点，所以工艺上一般采用环 状侧链前体物用于紫杉醇合成。环状侧链前体物主要包 括β -内酰胺型、噁唑烷型和噁嗪酮型三种
R1O N O O Ph Ph COOH Ph COOH
O Ph NaOCl COOEt 4-PPNO, (R, R )-4 Ph NH2 NH3 EtOH COOEt Ph OH 1) Ba(OH)2 2) H2SO4 NH2 O
NHBz
O 1) PhCOCl
NH2
O
Ph OH
OH
百度文库
2) HCl
Ph OH
OH
（注：(R, R)-4为Mn-salen络合物）
紫杉醇与多烯紫杉醇
紫杉醇与多烯紫杉醇的结构
O R 2O R1 Ph NH
2’ 3’
O
10
O O
13
OH
7
OH HO H BzO AcO
紫 杉 醇：R 1 =Ph, R 2 =Ac 多西紫杉醇：R 1 =t-BuO, R 2 =H
O
合成方法
全合成法
半合成法
植物组织培养法
基因工程法 内寄生真菌生产法
L/O/G/O
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紫杉醇与多西紫杉醇 合成方法
4
紫杉醇与多烯紫杉醇
紫杉醇（Paclitaxel，商品名Taxol）是一种从红豆杉树 皮中提取分离得到的，具有独特抗癌活性的药物，对多种 癌症均有较好的疗效。多西紫杉醇（Docetaxel，商品名 Taxotere）是通过对紫杉醇进行结构修饰改造得到的,是迄 今研究发现的疗效最显著的抗癌药物之一，其抗癌活性是 紫杉醇的十倍，并且具有广谱的抗白血病和抗实体肿瘤活 性，已经成为世界抗癌研究领域关注的焦点
半合成法
由于紫杉醇全合成存在着许多局限性，为了满足现代 药用需求，目前紫杉醇的化学合成主要采用半合成法。 紫杉醇和多西紫杉醇的半合成主要包括三个部分：侧 链的合成，母核的保护，侧链与母核链接。半合成方法灵 活性比较好，侧链可以发生很大的变化。有助于将来在合 成过程中发现更有用的紫杉醇衍生物。
巴卡亭Ⅲ
R2 R1
N R2
O R3
N R
O
β-内酰胺型
噁唑烷型
噁嗪酮型
L/O/G/O
全合成法
从紫杉醇的结构可以看出，紫杉醇含有一个母核和一 个苯丙酸酯侧链，其中母核是由A，B，C，D四个环构成的。 总的来说，全合成有一个共同的特点，都是先合成四个环， 并把他们连接起来，最后再接上侧链，不同的是起始原料 和四个环连接的先后顺序不同。 但是，从总体上来看，到目前为止，紫杉醇全合成路 线仍然不适合工业化生产。紫杉醇的结构比较复杂，全合 成路线比较长，合成步骤比较繁琐，需要的化学试剂比较 昂贵，反应收率比较低，而且在合成中反应条件不好控制， 需要有专门技术的人员操作，这给全合成的工业化带来了 相当大的困难。尽管如此，化学家在全合成中一些创新思 路对有机化学的发展起到了非常重要的作用。
NH2 Ph
LiAlH4 COOH PhCOCl
NHBz Ph CH2OH
C2Cl2O2 MgBr Ph
NHBz
OH Me2C(OMe)2
PPTS Ph BzN O COOH NaIO4 Ph BzN O
（注：PPTS为对甲苯磺酸吡啶盐）
手性辅助剂法
Chanteloup等通过一种单一的手性薄荷醇作为手性辅助 剂，因为薄荷醇空间位阻较大，通过Darzens缩合得到顺式 的产物，但是他的这种方法对温度要求比较苛刻，产率相对 也比较低，因此这种方法离工业化还有一定的距离。
10-DAB
紫杉醇侧链
保护巴卡亭Ⅲ
紫杉醇
多西紫杉醇侧链
保护10-DAB
多西紫杉醇
紫杉醇与多烯紫杉醇侧链的合成
化学合成 法 手性合成
手性催化剂法 手性辅助剂法 手性中心诱导法
生物酶法
拆分外消旋体
酶催化拆分法
酶催化还原法
手心催化剂法
在紫杉醇C-13侧链的合成中人们找到了一些高效的手 性催化剂体系，通过多条路线合成目标产物。例如Jacobsen用Mn-salen络合物来合成C-13侧链。此法存在以下限制 因素：由于手性催化剂大部分都要通过复杂合成过程才能 得到，所以一般价格都比较贵；大部分手性催化剂都有剧 毒，不适合大量生产。
拆分外消旋体法
此法用麻黄素作为拆分试剂进行拆分，但麻黄素属易制 毒化学品，国家控制严格，不易得到。
酶催化拆分法
酶催化动力学拆分法具有反应条件温和且不消耗手 性拆分剂的特点，是一种较理想的制备手性化合物的方 法，如Lee研发的PS脂肪酶动力学拆分法制备紫杉醇侧链 原料路线
酶催化还原法
如Kearns等研发的生物转化法合成紫杉醇侧链的路线。 此法与酶催化动力学拆分法相比，生物催化的还原反应效 率较高而且整体微生物或细胞的稳定性比游离酶要好 但是它和手性中心诱导法类似，也要求反应物和产物 在结构上相似，而且反应物的价格昂贵，选择范围也比较 小，这种方法目前尚处于起步阶段，不够成熟。由于酶的 不稳定性，此法无法得到稳定的产率。
手性中心诱导法
该法从手性原料出发，利用原料分子中原有的手性中 心诱导产生新的手性中心以及所需的立体构型从而得到复 杂的手性化合物，是制备光学活性物质，特别是单一手性 物的常用方法，如Greene以(S)-(+)苯基甘氨酸为起始原料 的合成路线。 但是这种方法要求反应物与产物的结构要十分相似， 故起始原料选择范围比较小，而且这种原料一般价格较高， 使得生产成本较高，因此难以实现工业化。
环状侧链前体物的合成方法
由于光学活性的直线型侧链前体与保护后的母核进 行酯化反应时，直接酯化存在反应条件苛刻、转化率低、 保护的羧酸侧链不稳定等缺点，所以工艺上一般采用环 状侧链前体物用于紫杉醇合成。环状侧链前体物主要包 括β -内酰胺型、噁唑烷型和噁嗪酮型三种
R1O N O O Ph Ph COOH Ph COOH
O Ph NaOCl COOEt 4-PPNO, (R, R )-4 Ph NH2 NH3 EtOH COOEt Ph OH 1) Ba(OH)2 2) H2SO4 NH2 O
NHBz
O 1) PhCOCl
NH2
O
Ph OH
OH
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2) HCl
Ph OH
OH
（注：(R, R)-4为Mn-salen络合物）
紫杉醇与多烯紫杉醇
紫杉醇与多烯紫杉醇的结构
O R 2O R1 Ph NH
2’ 3’
O
10
O O
13
OH
7
OH HO H BzO AcO
紫 杉 醇：R 1 =Ph, R 2 =Ac 多西紫杉醇：R 1 =t-BuO, R 2 =H
O
合成方法
全合成法
半合成法
植物组织培养法
基因工程法 内寄生真菌生产法