弥可保·青光眼与视神经保护01

青光眼治疗新策略: 视神经保护治疗
视神经保护策略，重视损害视神经的非IOP依赖性因素1
视神经保护治疗的目的，是维持视神经结构和功能的健 康状态1
视神经保护治疗的途径2
☆
青光眼 死亡信号
视神经保护 生存信号
阻断RGC（视网膜神经节细胞）破坏因素 或 强化RGC存活机制
1. Weinreb RN, Levin LA. Arch Ophthamol. 1999. 117;1540-44;
权威指南推荐青光眼视神经保护原则
美国青光眼指南：
欧洲青光眼指南3： 视神经保护： • 神经保护作为一种治疗方法 可以直接保护、阻止、或者 逆转细胞损伤
管理目标：
• 原发开角型青光眼1：： 稳定视神经/视神经纤维层状态
•
ຫໍສະໝຸດ Baidu原发闭角型青光眼2的疗目标： 预防视神经损伤
1. AAO-PPP：Primary Open-Angle Glaucoma 2010; 2. AAO-PPP：Primary Angle Closure 2010; 3. Terminology and Guidelines for glaucoma
弥可保®药物一般信息
中文商品名 英文商品名 中文通用名 片剂(20片∕盒) 包装及规格 片剂(100片∕盒) 注射液(10安瓿∕盒) 用法 有效期 片剂 注射液 36个月
弥可保®
Methycobal ® 甲钴胺片∕甲钴胺注射液 0.5mg 0.5mg 1ml：0.5mg 口服 肌肉注射或静脉注射
总
• 对胎鼠视网膜神经细胞进行培养，暴露于 1mmol/L的谷氨酸中，观察不同浓度甲钴胺对视网 膜神经细胞的作用 NMDA受体：N-甲基-D-天冬氨酸受体 视网膜神经细胞：包括视网膜神经节细胞等
Kikuchi Masashi,etal. Investigative Ophthalmology & Visual Science, 1997, 38(5):848-854
青光眼与视神经保护
内容提要
一、青光眼概述：进展性视神经病变
二、青光眼的早期诊断与随诊监测
三、青光眼的视神经保护治疗
青光眼的定义演变及争论
进展性视神经病变越来越受关注
1950年 Sugar定义青光眼为眼内压异常，之后 临床上逐渐关注视神经病变1。
1991年
Van Buskirk定义青光眼为视神经病变 为共同特征，具有多个危险因素，而眼 压升高是其中一个危险因素1。
2. Schwartz M, Yoles E. Curr Opin Ophthalmol. 2000.11;107-11.
有效视神经保护药物需至少满足4条标准
研究类型
组织细胞研究
标准
可作用于靶向组织内特定相关受体 [如N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体]
渗入靶向组织，达到有效药理浓度 动物研究 能提高靶向组织神经元存活或降低神经元损伤 人体研究 随机对照临床研究验证临床有效性
青光眼病程:视神经损伤早于视功能损害
RN Weinreb, et al. Am J Ophthalmol. 2004
青光眼发病机制及视神经损害
降眼压： 单纯降低眼压并不能 改善微循环药物： 是否能防止神经进 行性损害尚不明确
防止青光眼引起的视 神经进行性损害2
1.高眼压
2.微血管障碍
视神经损伤共同通路[1]： • RGC凋亡 • 视神经损伤
Xiangmei Kong,Xinghuai Sun ,etal.eye science ,2004,2(4):171-177
甲钴胺有效促进轴突再生
P<0.05 555 P=0.232 轴突数量 321 354.67 452.17
正常组 (n=6)
青光眼视神经损伤 模型组(n=6)
普通VB12组 (n=6)
甲钴胺是有效的视神经保护剂
可作用于靶向组织内相关受体1 快速渗入眼组织2
能提高靶向组织神经元存活或降低神经元损伤2
随机对照临床研究验证临床有效性2
1.Gregory Kelly, N.D.The Coenzyme Forms of Vitamin B12: Toward an Understanding of their Therapeutic Potential.Alt Med Rev 1997;2(5):459-471. 2.顾玉东.周围神经修复的基本原则.中国医学论坛报.2010.36(3).
青光眼随诊监测
从青光眼患者病程考虑
• 早期监测视神经改变较敏感
• 晚期监测视野改变更敏感
从青光眼损伤类型考虑
• 弥漫性损伤监测盘沿改变较敏感 • 局限性损伤监测RNFL改变较敏感
徐亮 中华眼科杂志 2000年11月第36卷第6期：405-409。
内容提要
一、青光眼概述：进展性视神经病变 二、青光眼的早期诊断与随诊监测 三、青光眼的视神经保护治疗
4.其他机制： 视神经因素、 相应治疗: 如：降压、手术治疗 继发因素
3.免疫机制
糖皮质激素治疗： 不能有效阻止视神经 萎缩的发生3
RGC: 视网膜视神经节细胞
1. Int J Ophthalmology, 2008,8(1):97-101； 2. 中华眼科杂志，2004，40(11):783-787；3。 Neurol Neurochir Pol. 1998,32(5):1165-1172
* 每克眼组织中CH3-B12的含量(ng)
弥可保产品说明书
甲钴胺有效提高视网膜神经节细胞活力
P<0.05
69.75
视网膜神经节细胞数量
P=0.17 44 35.75
58
正常组 (n=6)
青光眼视神经损伤 普通VB12组 (n=6) 模型组 (n=6)
弥可保®组 (n=6)
• 选取24只成年SD大鼠作为研究对象，随机分为四组，分别为正常对照组，模型组， B12组， 弥可保组，造模成功后对B12组大鼠给予维生素B12治疗，弥可保组给予弥可保治疗，给药 方法为肌注，剂量均为10ug，QOD，持续一个月，观察不同药物对视神经损伤的影响
ROS, PGE2, 氧化氮
NMDA受体调节的谷氨酸毒性 是视网膜节细胞凋亡的主要因素之一
眼压升高 缺血
谷氨酸过度释放 促进
谷氨酸升高
谷氨酸NMDA受体过度兴奋
Ca2+内流增加
视网膜节 细胞凋亡 * 钙蛋白激酶,过氧化产物的激活等
激活其他细胞毒性 相关物质*
林丁等。 中华眼科杂志,2005,41(12):1144-1148
治疗前 治疗6个月
7.08
平均缺损(dB)
P<0.05 5.03 4.61
3.08 原发性 开角型青光眼(n=49) 原发性 闭角型青光眼(n=52)
• 选取视野缺损，眼压控制稳定(<21mmHg)的25例49眼原发性开角型和27例52眼原发性闭角 型青光眼患者，原降眼压药物及方案不变，口服弥可保®500μg，每日三次，治疗6个月
弥可保®组 (n=6)
• 选取24只成年SD大鼠作为研究对象，随机分为四组，分别为正常对照组，模型组， B12组， 弥可保组，造模成功后分别对B12组大鼠给予维生素B12治疗，弥可保组给予弥可保治疗， 给药方法为肌注，剂量均为10ug，QOD，持续一个月，观察不同药物对视神经损伤的影响
Xiangmei Kong, Xinghuai Sun ,etal.eye science ,2004,2(4):171-177
Glyn Chidlow,et al Drugs 2007;67(5):725-759
甲钴胺 有效抑制NMDA受体调节的谷氨酸毒性
视网膜神经细胞存活率(%)
*P＜0.05，** P＜0.01 vs.未用甲钴胺处理组 ** ** ** *
正常对照组 0 10-8 10-7 10-6 10-5
谷氨酸(1mmol/L) 甲钴胺(mol/L)
结
青光眼的视神经损害早于视功能改变
青光眼的防治关键在于早期检测和早期诊断
视神经保护是青光眼治疗的策略之一
甲钴胺是有效的是视神经保护剂
手术联合甲钴胺可进一步改善青光眼患者的视野 缺损和视功能
Q&A
1. 视神经的损伤在原发性开角型青光眼（ ）即 已存在 A.早期 B.中期 C.晚期
视野(n=34) (视野扩大或不变)
手术联合药物组的患者, 术后口服弥可保500ug 每日3 次, 时间6~ 10 个月, 平均 治疗7.5 个月，平均随访12.4个月，手术联合弥可保组无一例出现不良反应
视力: 视力提高或下降标准为视力变化≥2行； 视野: 视野扩大或缩小标准为视野范围变化≥5°
陈新宇，刘晓宁等。中国实用眼科杂志2004,22(6):447
• 选取57例57眼睛过手术治疗后解除高眼压状态的晚期青光眼患者，随机分为对照组 29例(29 眼)和治疗组28例(28)眼，对照组患者采取常规手术后抗青光眼治疗，治疗组患者在对照组基 础上口服弥可保6个月
RNFL:视网膜神经纤维层厚度
Date on File
甲钴胺有效改善青光眼患者视野缺损
P<0.05
艾凤荣等,眼科新进展，2001,21(6):430-432
甲钴胺与手术联合进一步改善青光眼视功能
单纯手术组 单纯手术组 手术联合弥可保®组 手术联合弥可保组
P<0.05
100
有效患者比例(%) 91.1%
P<0.05
94.1%
90
80
70%
70 60 50
视力(n=30) (视力提高或不变)
66.7%

常规眼底镜检查很难发现RNFL的早期改变，也难以对RNFL进行随访 视神经自动分析仪：计算机辅助系统客观的视神经纤维检查

常见手段：扫描激光拓扑仪、扫描激光偏振仪（SLP）、光学相干断层成像 技术（OCT）
1. 徐亮 中华眼科杂志 2000年11月第36卷第6期：405-409。
2. 李海军 眼科新进展2010年6月第30卷第6期：594-596, 600.
青光眼早期视神经和视功能的监测目的：

青光眼筛查 早期确诊青光眼 青光眼随诊监测
徐亮 中华眼科杂志 2000年11月第36卷第6期：405-409。
早期视神经检查检测
视神经的检查对于青光眼的早期诊断尤为重要1：

盘沿形态分析 视网膜神经纤维层缺损（RNFLD）观察
视网膜神经纤维层（RNFL）丢失往往出现在青光眼早 期阶段2 早期检测RNFL改变及特征性盘沿丢失有利于青光眼的 早期诊断2 :
甲钴胺可快速进入眼组织
大鼠静注/肌注给药57Co-CH3-B1210μg/kg后眼组织内的放射浓度
给药途径
眼组织浓度(ng CH3-B12equiv/g*)
5分钟
静脉注射 肌肉注射 3.62± 0.49 ——
30分钟
—— 2.26 ± 0.14
24小时
1.71 ± 0.11 1.46 ± 0.15
多重因素危害视网膜神经节细胞
微循环
RGC: 视网膜神经节细胞
缺氧缺血
IOP
外侧膝状体及其他目标
RGC
免疫失调 筛板 神经营养被阻断 及其他各种因素 星形细胞 小胶质细胞
T
炎性细胞因子
谷氨酸过度刺激
氧化氮, TNF, ROS
Weinreb, Khaw. Lancet 2004;22:1711-20.
甲钴胺有效改善青光眼患者RNFL丢失
P=0.038
95
视网膜神经纤维层厚度(μm)
列 2 对照组 (n=29)
®组(n=28) 列 1 弥可保
P=0.034
85
P=0.035 P=0.044
75 65 55 45
全周 上半周
P=0.049
P=0.043
P=0.019
下半周
鼻侧 1/4区域颞侧 1/4区域 上方 1/4区域下方 1/4区域
2010 年
青光眼是多种病因引起的最终伴随进展 性视神经病变，导致视功能丧失的一组 眼科疾病2。
1、Shields, M. Bruce MD; Spaeth, George L. MD, The Glaucomatous Process and the Evolving Definition of Glaucoma 2、AOA clinical practice guideline：Care of Patient with Open Angle Glaucoma 2010
内容提要
一、青光眼概述：进展性视神经病变
二、青光眼的早期诊断与随诊监测
三、青光眼的视神经保护治疗
重视青光眼的视神经和视功能检测
视野检查是评价青光眼的金标准，但是青光眼的视神经 损害早于视功能的改变，且视野检测存在如下问题：

属主观检测，结果变异较大 出现视野损害时，视神经已明显受损
青光眼是目前致盲的主要眼病，其防治的关键在于早期 检测和早期诊断