精神分裂症和神经元凋亡

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3 精神分裂症凋亡的基因突变检测
通常用基因突变作为细胞凋亡的标记来检测凋亡过程。常 用较为敏感的方法是 K lenow 法, 它标记了双螺旋 DNA 突变和单 螺旋 DNA 突变。已有的研究显示精神分裂症存在脑室扩大和 皮层、皮层下容积的减少, 凋亡已被假设参与了这些病理过程。 在精神分裂症患者中用 K lenow 法检测其扣带回前部皮质, 结果 显示有染色质块的 K lenow 阳性细胞减少 [18]。这表明精神分裂 症存在凋亡调节的改变, 显示神经元存在有补偿性的凋亡下调 以促使细胞的生存, 导致神经元的功能障碍而不是神经元的清 除, 还可能影响到突触和神经突的局部凋亡功能。那些在正常 个体应该死亡的神经元在精神分裂症可以存活, 但其凋亡功能 异常。在成年慢性的精神分裂症患者中其扣带回前部皮质的低 DNA 突变率并不排除在疾病早期 DNA 突变增加的可能, 这也许 可以解释精神分裂症特定区域的中间神经元减少的现象 [ 19] 。
2 神经元的凋亡
凋亡是一种受基因控制的程序性细胞死亡, 是维持神经系 统生长发育动态平衡的必要手段。凋亡主要发生在神经系统发 展的早期, 超过一半的成熟中的神经元经由凋亡而被清除 [7], 此 外凋亡还能清除受伤或患病的神经元。 2. 1 凋亡的调节系列 凋亡由一系列控制半胱氨酸蛋白酶活 性的分子调节, 被称为 caspase蛋白。 caspase负责分解重要的结 构性和功能性蛋白质, 导致特征性凋亡形态学改变 [8]。已知有 多条通路可导致 caspase的激活, 其中线粒体通路大多与神经元 的凋亡有关。线粒体通路通过 Bcl 2家族的凋亡前体蛋白 (如 Bax、Bad)与抗凋亡蛋白 (如 Bcl 2、Bcl XL )来控制线粒体细胞色 素 C的释放而调节 caspase 的活性。线粒体释放的细胞色素 C
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【中图分类号】 R 742. 1
(收稿日期: 2007- 01- 06)
有研究表明精神分裂症前额叶皮层神经元细胞体容 量减 少 [ 3]。神经元胞体的大小能反映树突和轴突涉及的范围, 精神 分裂症神经元胞体的变小是树突密度和长度减少及轴突或突触 前标记物减少的结果, 通常来自生命早期的发育不良或随后的 不完全萎缩过程。研究表明精神分裂症颞叶和前额叶皮层中间 神经元分布有改变, 表现为表层白质和灰质神经元数目的减少 和深层白质神经元数目的增加[ 4] 。多数中间神经元最终通过正 常的凋亡而被清除, 而未被清除的则集中在灰质下的表层白质。 这些中间神经元将传入冲动输送到恰当的目的地, 建立特定的 功能性皮层联络结构。中间神经元凋亡的改变能导致表层皮质 信息传入、组织和突触联络的异常, 提示这种神经元分布的改变 是导致突触联络异常的可能机制。还有研究表明在精神分裂症 前额叶皮层有 胶质细 胞的萎 缩和 胶质纤 维酸 蛋白水 平的 下 降 [ 5]。胶质细胞在神经元和突触的生长和营养维持供给中扮演 重要的角色, 胶质细胞的萎缩或皮层胶质细胞数量的减少可能 在精神分裂症导致突触异常和联络损害。
精神分裂症的神经影像学研究已证实在整个皮层和皮层亚 区有进行性灰质容量的减少及前额叶皮质活动的改变, 与前述 的神经病理发现一致。磷 ( 31 P )核磁共振光谱仪 (M RS)的研究 表明在首发和慢性的精神分裂症患者前额叶和颞叶皮质有单磷 酯的减少和首发精神分裂症患者的二磷酯的增加 [6], 也提示着 精神分裂症存在突触损害和皮质功能失调。
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【文献标识码】 A
(责任编辑: 李 立 )
精神分裂症和神经元凋亡
李国荣* 朱娩儿
[ 关键词 ] 精神分裂症 凋亡 神经元 突触
精神分裂症的病因依然未知。有神经病理学的研究提示精
浙江省教育厅基金资 助课题 (编 号: 20040234); 浙江省桐乡 市 科技计划项目 (编号: 051039) * 浙江嘉兴市康慈医院 ( 桐乡 314501) 通讯作者 ( E m ai:l liguorong1805@ s ina. com ) 浙江大学医学院
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在体外的神经突末端使用谷氨酸盐后, 发现有 caspase 3活 动的局部增加且没有向神经元胞体蔓延 [ 9]。在海马神经突末端 使用 淀粉样蛋白可导致神经突局部出现带凋亡形态学变化的 退化且不出现细胞死亡, 而通过 caspase抑制剂的预处理, 这种 效应会被打断[ 14] 。在人类获得性免疫缺陷病毒 ( H IV )所致神经 变性的模型中, caspase 3的活动与神经突的损害有关且没有触 发不可逆的凋亡发生 [15]。同时发现局部 caspase 的活动和其蔓 延过程能被神经营养因子、细胞因子、caspase抑制物所抑制[ 16]。 在神经细胞突触修整过程中还发现神经营养素能预防轴突的退 化 [ 17] 。这些研究表明 caspase在局部神经突末端和突触上的活 动能被限制, 产生局部突触和神经突的凋亡活动, 进而导致局部 突触和神经突的丧失。
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神分裂症存在突触通路的改变, 显示神经元凋亡活动的改变可 能在疾病过程中扮演着重要的角色。本文就精神分裂症和神经 元凋亡的相关文献综述如下:
1 精神分裂症的神经病理学研究
神经纤维网由轴突、树突和突触组成。有学者认为皮层的 神经纤维网的减少较神经元数目的减少相比, 更能代表精神分 裂症的重要病理生理特征。理由是有研究表明精神分裂症皮层 神经元有树突密度和树突长度的减少, 前额叶皮层突触前标记 蛋白的减少 [1], 但没有发现神经元数量的改变。应用基因显微 排列法在精神分裂症还发现有突触基因复制表达的减少 [2]。因 为突触是正常皮层通路的重要组成部分, 在精神分裂症发现有 许多突触成分的改变, 这些发现与疾病功能性通路异常的证据 一致。
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中国神经精神疾病杂 志 2007年 第 33卷 第 10期
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与 caspase 9和 A paf 1形成一个凋亡复合体。此复合体能裂解 caspase 3前体为活化的 caspase 3, 后者能触发细胞解体 [8]。凋 亡能被一系列的信号触发, 包括氧化应激、趋炎症细胞因子、兴 奋性毒素、神经营养素的缺失、线粒体功能失调、异常的细胞内 钙离子浓缩等。这些信号通过调节 p53和 par 4基因改变 Bcl 2 家族蛋白的表达, 从而促使细胞色素 C的释放和减少 caspase 3 的激活。 2. 2 突触和神经突的局部凋亡活动 虽然 caspase的活化被认 为是细胞快速死亡的先驱, 但关于凋亡还有一种观点, 称为非致 死性凋亡, 指凋亡活动能被局限在突触或神经突末端, 没有导致 直接的 神 经 元 死 亡 甚 至 没 有 累 及 神 经 元 的 胞 体 [9]。 在 A lzhe mi er s病, 这种突触丧失的形式被认为是在大规模神经元死 亡前认知减退的原因 [10]。神经细胞突触的丧失被认为是细胞体 停止了营养供给或是突触破坏后轴突的回缩 [ 11] 。 caspase 3的活 性也与突触的可塑性有关, 有报道 caspase 3与视网膜锥体细胞 的轴突再生有关, 证实其在局部蛋白的合成和分解中的作用[ 12]。 在大鼠前脑的 caspase活性被局限在功能良好的树突和轴突末 端 [ 13] 。上述研究证实局限在突触和神经突末端的凋亡代表了生 理和病理状况下突触重建和清除的可能机制。