吸入麻醉药促发育神经元凋亡及其机制研究进展
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Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｄｖａｎｃｅｓ Ｃｈｕｉ—ｚ缸凡９１，（０．７５％）处理６ ｈ就可增加 ＰＮＤ７的大鼠侧背丘脑核和腹 前丘脑核的神经元凋亡９～１０
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ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ，ＭＡＣ）的异氟烷
处理ＰＮＤ７的新生鼠４ ｈ，也能损害成年期恐惧学习 训练中的场景记忆和水迷宫试验的空间学习能力， 说明与情绪有关的杏仁核学习环路和与空间位置学 习有关的海马环路受到损伤。Ｗｉｓｅ—Ｆａｂｅｒｏｗｓｋｉ等”Ｊ 使用离体海马脑片培养的研究结果也证实，１．５％异 氟烷５ ｈ可显著引起ＰＮＤ７的新生鼠海马ＣＡｌ、ＣＡ３ 和齿状回神经细胞死亡，而对ＰＮＤ４和ＰＮＤｌ４的海 马神经细胞影响不明显。七氟烷和地氟烷对发育中 大脑神经元凋亡的影响，目前尚无确切报道。 ２吸入麻醉药促凋亡的机制 ２．１细胞内钙失调 细胞内钙稳态失衡对神经元 细胞凋亡起着很重要的作用川。神经元细胞内钙离 子释放最主要的来源是内质网。胞质钙离子通过内 质网膜上钙ＡＴＰ酶的作用进入内质网，内质网钙离 子通过两种不同的钙离子通道，即Ｉ匕受体通道和斯 里兰卡肉桂碱（Ｒｙａｎｏｄｉｎｅ）受体通道释放进入细胞
的主要定位在内质网的膜蛋白，它能增加Ｒｙａｎｏｄｉｎｅ 受体的水平和ＩＰ３受体的活性，使神经元更易受到损 伤。对转染了ＰＳＩ突变基因的ＰＣＩ２（Ｌ２８６）细胞进 行研究发现，临床浓度异氟烷和氟烷（１～１．３
１２ ＭＡＣ，
ｈ）可诱导该细胞出现毒性（乳酸脱氢酶升高，噻
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唑蓝细胞摄取率降低）和胞质钙浓度峰值的显著增
吸入麻醉药促凋亡及损害认知功能 凋亡又称细胞程序性死亡，在中枢神经系统的
发育和老化过程中起着重要作用，也与神经退行性 疾病（如阿尔茨海默病等）的病理机制有关一Ｊ。吸人
麻醉药异氟烷诱导大脑神经元凋亡的敏感时间发生 在大脑的突触形成期，在啮齿类动物为出生后（ｐｏｓｔ—
ｎａｔａｌ
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Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｉｓｏｆｌｕｒａｎｅ．ｓｅｖｏｆｌｕｒａｎｃ ａｎｄ ｄｅｓｆｌｕｒａｎｅ
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倍。增加浓度（１．５％）会导致 更大范围（涉及皮质神经元） 和更严重的凋亡。０．７５％魄 异氟烷与咪唑安定、一氧化氮 联用比单独使用异氟烷引起 的神经元凋亡更为严重，并导 致幼年期和成年期空间学习 记忆功能缺陷”１。Ｓｔｒａｔｍａｎｎ 等¨叫研究发现，单独使用ｌ单 位最小肺泡麻醉浓度（ｍｉｎｉ—
摘要：以异氟烷为代表的多种临床常用的吸入麻醉药是否损害脑认知功能尚未定论。近年来 大量实验研究表明，吸入麻醉药可通过不同的机制对不同年龄段的啮齿动物脑神经功能产生广泛 而多样的作用。吸入麻醉药促进发育神经元凋亡与麻醉药的种类和剂量、细胞的类型相关，通过 诱导内质罔钙离子释放导致细胞内钙失调是其作用的重要机制。 关键词：吸入麻醉药；发育神经元；凋亡
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对于发育成熟的正常的神经细胞，高浓度长时
间的异氟烷作用（２
ＭＡＣ，２４
ｈ），诱导大鼠ＰＣＩ２细胞
和成熟的原代培养的皮质细胞凋亡，其神经毒性作 用可被丹曲林抑制；而同等剂量的七氟烷并没有诱 导细胞凋亡呤Ｊ。对于某些具有退行性病变或发育中 的神经细胞，临床浓度甚至低浓度的异氟烷就可诱
导细胞毒性。ＰＳｌ突变蛋白是与阿尔茨海默病有关
７２
ｈ持续增加，参与突触功能和可塑性通路的发动 吸入麻醉药的作用机制极为
蛋白１以及核苷二磷酸肌酶Ｂ持续降低。 ２．３麻醉抑制作用 复杂，主要作用于两个受体：激活＾ｙ一氨基酪酸Ａ （ｇａｍｍａ—ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ，ＧＡＢＡＡ）受体，增加神经 元抑制作用；阻滞Ｎ．甲基－Ｄ一天冬氨酸（Ｎ—ｍｅｔｈｙｌ—Ｄ— ａｓｐａｒｔａｔｅ，ＮＭＤＡ）受体，降低神经元的兴奋作用。近 来的研究提示，在突触形成期使用通过这两个途径 起作用的药物（如ＭＫ．８０１、氯胺酮或乙醇）可引起发 育中鼠脑广泛的神经元凋亡。其机制可能是ＮＭＤＡ 受体阻滞降低了细胞外谷氨酸的浓度，减少了突触 形成和细胞间的连接而抑制神经元；ＧＡＢＡＡ受体过 度兴奋则导致细胞兴奋性毒性【１９｜。然而，同样是 激活ＧＡＢＡＡ受体及拮抗ＮＭＤＡ受体，为何七氟烷 和地氟烷对神经元凋亡的影响较异氟烷和氟烷轻 尚不清楚。目前认为不同的麻醉药在不同的脑区 具有多细胞和多分子的作用靶点，即使是同一种麻 醉药也无法用单一的作用靶点来解释所有的麻醉 作用。因此，吸入麻醉药的神经毒性作用也是一个 多因素参与，涉及多种基因，蛋白及分子变化的复 杂过程。 ３结语 目前基础研究提示，大多吸入麻醉药对不同年 龄段的动物可通过不同的机制对脑神经功能产生广 泛而多样的作用。通常认为大剂量和（或）长时间使 用直接引起神经毒性；而临床浓度的异氟烷和七氟 烷短时间使用，能诱导内质网经ＩＢ受体释放钙离 子，中度增加神经细胞内钙浓度，激活有丝分裂原激 活的蛋白激酶通路，具有抗细胞或组织损伤的作 用ⅢＪ。在脑缺血和某些神经退行病变的情况下，低 浓度的异氟烷能抑制大鼠神经胶质细胞ＮＭＤＡ受体 过渡激活而具有神经保护作用【２¨。 吸人麻醉药有否损害动物学习记忆能力尚无定 论，甚至有研究发现低浓度的异氟烷（＜１ ＭＡＣ）处 理孕２１ ｄ的大鼠（脑发育阶段相当于人类的孕中 期）６ ｈ，能暂时抑制胎鼠大脑自发性凋亡，并改善幼 鼠的学习记忆能力旧ｏ。但由于鼠脑和人脑种系不 同，将这些结果扩展到人类临床实践尚早，还需大量 的相关基础和临床研究来证实。然而，毫无疑问的 是，吸入麻醉药能影响中枢神经系统认知功能，至少
加，并且此作用能被ＩＢ受体阻滞剂ｘｅｓｔｏｓｐｏｎｇｉｎ
部分抑制；而七氟烷和地氟烷在同等剂量下无细胞 毒性，胞质钙离子浓度峰值增加不显著０１５］。Ｓａｉｌ 等¨钊对发育中（ＰＮＤ ３—５）的海马干细胞的研究发 现，１ ＭＡＣ异氟烷处理可增加海马干细胞凋亡和细 胞质钙离子浓度，明显高于发育成熟的神经元处理 后的凋亡率及细胞质钙离子浓度变化幅度，因而认 为胞质钙离子浓度失衡是异氟烷引起发育神经元毒 性的作用机制之一。Ｙｏｎ等Ⅲ１研究发现，在０．７５％ 异氟烷复合咪唑安定和一氧化氮麻醉处理的早期 （２～４ ｈ），ＰＮＤ７的新生鼠通过内源性途径激活包括 Ｂｃｌ—ｘＬ下调、线粒体细胞色素Ｃ释放、激活ｃａｓｐａｓｅ－９ 和ｃａｓｐａｓｅ－３诱导脑神经元凋亡；而在处理的晚期 （６ ｈ），诱导脑神经元凋亡与Ｆａｓ蛋白表达上调而介 导的外源性途径有关。ＰＮＤｌ４的新生鼠无此变化。 ２．２蛋白组学改变 由于维持足够的内质网钙离
医堂筮姿！Ｑ！Ｑ生！旦筮！！鲞箍！堡塑丛！！ｉ型旦！！！Ｅ些！坐：』尘！Ｑ！Ｑ：！型：！！：堕！：！堡
－２０９３・
吸入麻醉药促发育神经元凋亡及其机制研究进展
柳垂亮１※，李玉娟２（综述），曾维安３（审校）
（１．广州中医药大学第二附属医院麻醉科，广州５１０１２０；２．中山大学附漏孙逸仙纪念医院麻醉科，广州５１０１２０； ３．中山大学肿瘤防治中心麻醉科，广州５１００６０） 中图分类号：ＩＬ０７９．９；Ｒ９８２ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００６－２０８４（２０１０）１４－２０９３－０３
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ｂｒａｉｎ ｃｅｌｌ．Ｏｎｅ
ｏｆ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ
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全世界有超过ｌｏ亿人接受过手术治疗，相当大 部分的手术都是在吸入全麻下完成，吸入麻醉药如 异氟烷、七氟烷和地氟烷是最常用的全麻药¨Ｊ，尤其 在婴幼儿手术中。吸入麻醉药是否对胎儿、婴幼儿 的脑发育产生毒性作用，是目前临床麻醉热切关注 的问题之一。越来越多的基础研究结果提示，吸入 麻醉药可引起不同类型细胞包括神经细胞的毒性作 用心，３ｊ，能够导致神经元凋亡、损伤和认知功能障 碍ＨＪ，而异氟烷的毒性作用最显著，其可能机制为多 途径的，如增加１３淀粉样蛋白、钙失调、三磷酸肌醇 （ｉｎｏｓｉｔｏｌ ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＩＰ３）受体激活是异氟烷的神经 毒性作用可能机制＂引。
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网应激通路诱导凋亡，或通过Ｂａｘ蛋白转移内质网
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钙离子到线粒体，激活线粒体应激通路，线粒体跨膜
电位破坏，细胞色素ｃ释放，激活ｃａｓｐａｓｅ－９而诱导凋 亡【１１｜。丹曲林选择性拮抗Ｒｙａｎｏｄｉｎｅ受体，抑凋亡 Ｂｃｌ．２蛋白上调内质网钙泵表达¨引或在钙泵抑制剂 的存在下维持钙泵活性，从而抑制内质网钙离子释 放，防止内质网钙耗竭，具有抑制神经细胞毒性的 作用。 吸入麻醉药是否引起神经细胞凋亡及机制与麻 醉药的种类和剂量、细胞的类型相关。尽管属于同 一类药物，不同吸人麻醉药对细胞内钙稳态的影响 却并不相同。异氟烷能激活Ｒｙａｎｏｄｉｎｅ受体，或抑制 钙离子的吸收而诱导钙离子从肌浆网释放，降低肌 浆网钙离子浓度¨引。相反，七氟烷抑制钙离子从肌 浆网释放【Ｉ ３ｌ，或对肌浆网钙离子浓度影响较小甚至 无影响。与异氟烷相似，氟烷也可以通过激活Ｒｙａｎ— ｏｄｉｎｅ或ＩＰ，受体诱导钙离子释放，而地氟烷在同等 剂量下，只引起微小的钙离子释放¨引。
子对蛋白质的合成与分泌起着重要的作用，异氟烷
可能通过消耗内质网钙离子而抑制蛋白质的合成与
分泌。Ｆｕｔｔｅｒｅｒ等¨驯使用蛋白质组学观察５．７％的地 氟烷麻醉成年大鼠３ ｈ后，０、２４、７２ ｈ全脑蛋白质变 化，利用质谱分析技术鉴定出与一氧化氮通路有关 的，ＮＧ一二甲基精氨酸．二甲基氨基水解酶至麻醉后
网钙ＡＴＰ酶、Ｒｙａｎｏｄｉｎｅ和（或）ＩＰ，受体过度激活或 表达增加，会降低内质网钙离子浓度，过度的内质网 钙离子释放或耗竭可激活ｃａｓｐａｓｅ一１２，进而激活内质
ｄａｙ，ＰＮＤ）７ ｄ最为敏感，人类相当于孕晚期至
基金项目：国家青年科学基金（３０７００７８７／Ｃ０３０３０３０１）；广东省医 学科学技术研究基金（Ｂ２００７０８３）
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Ｙｕ－ｊｕａｎ２，ＺＥＮＧ Ｗｅｉ・∞３．（１．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＡｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，￡ｋ Ｓｅｃｏｎｄ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆＧｎａｎｇｚｈｏｕ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆＴＣＭ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ ５１０１２０，Ｃｈｉｎａ；２．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＡｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，ｔｈｅ Ｓｅｃｏｎｄ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｍｌ ｏｆＳｕｎ Ｙａｔ－ｓｅｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ。Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ ５１０１２０，Ｃｈｉｎａ；３．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＡｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ， Ｔｕｍｏｒ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ．Ｓｕｎ Ｙａｔ—ｓｅｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ．Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ ５ｌ００６０．Ｃｈｉｎａ）
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１２ ＭＡＣ，
ｈ）可诱导该细胞出现毒性（乳酸脱氢酶升高，噻
Ｃ
唑蓝细胞摄取率降低）和胞质钙浓度峰值的显著增
吸入麻醉药促凋亡及损害认知功能 凋亡又称细胞程序性死亡，在中枢神经系统的
发育和老化过程中起着重要作用，也与神经退行性 疾病（如阿尔茨海默病等）的病理机制有关一Ｊ。吸人
麻醉药异氟烷诱导大脑神经元凋亡的敏感时间发生 在大脑的突触形成期，在啮齿类动物为出生后（ｐｏｓｔ—
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质。内质网钙离子吸收和释放失衡，例如抑制内质
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｉｓｏｆｌｕｒａｎｅ．ｓｅｖｏｆｌｕｒａｎｃ ａｎｄ ｄｅｓｆｌｕｒａｎｅ
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倍。增加浓度（１．５％）会导致 更大范围（涉及皮质神经元） 和更严重的凋亡。０．７５％魄 异氟烷与咪唑安定、一氧化氮 联用比单独使用异氟烷引起 的神经元凋亡更为严重，并导 致幼年期和成年期空间学习 记忆功能缺陷”１。Ｓｔｒａｔｍａｎｎ 等¨叫研究发现，单独使用ｌ单 位最小肺泡麻醉浓度（ｍｉｎｉ—
摘要：以异氟烷为代表的多种临床常用的吸入麻醉药是否损害脑认知功能尚未定论。近年来 大量实验研究表明，吸入麻醉药可通过不同的机制对不同年龄段的啮齿动物脑神经功能产生广泛 而多样的作用。吸入麻醉药促进发育神经元凋亡与麻醉药的种类和剂量、细胞的类型相关，通过 诱导内质罔钙离子释放导致细胞内钙失调是其作用的重要机制。 关键词：吸入麻醉药；发育神经元；凋亡
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和成熟的原代培养的皮质细胞凋亡，其神经毒性作 用可被丹曲林抑制；而同等剂量的七氟烷并没有诱 导细胞凋亡呤Ｊ。对于某些具有退行性病变或发育中 的神经细胞，临床浓度甚至低浓度的异氟烷就可诱
导细胞毒性。ＰＳｌ突变蛋白是与阿尔茨海默病有关
７２
ｈ持续增加，参与突触功能和可塑性通路的发动 吸入麻醉药的作用机制极为
蛋白１以及核苷二磷酸肌酶Ｂ持续降低。 ２．３麻醉抑制作用 复杂，主要作用于两个受体：激活＾ｙ一氨基酪酸Ａ （ｇａｍｍａ—ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ，ＧＡＢＡＡ）受体，增加神经 元抑制作用；阻滞Ｎ．甲基－Ｄ一天冬氨酸（Ｎ—ｍｅｔｈｙｌ—Ｄ— ａｓｐａｒｔａｔｅ，ＮＭＤＡ）受体，降低神经元的兴奋作用。近 来的研究提示，在突触形成期使用通过这两个途径 起作用的药物（如ＭＫ．８０１、氯胺酮或乙醇）可引起发 育中鼠脑广泛的神经元凋亡。其机制可能是ＮＭＤＡ 受体阻滞降低了细胞外谷氨酸的浓度，减少了突触 形成和细胞间的连接而抑制神经元；ＧＡＢＡＡ受体过 度兴奋则导致细胞兴奋性毒性【１９｜。然而，同样是 激活ＧＡＢＡＡ受体及拮抗ＮＭＤＡ受体，为何七氟烷 和地氟烷对神经元凋亡的影响较异氟烷和氟烷轻 尚不清楚。目前认为不同的麻醉药在不同的脑区 具有多细胞和多分子的作用靶点，即使是同一种麻 醉药也无法用单一的作用靶点来解释所有的麻醉 作用。因此，吸入麻醉药的神经毒性作用也是一个 多因素参与，涉及多种基因，蛋白及分子变化的复 杂过程。 ３结语 目前基础研究提示，大多吸入麻醉药对不同年 龄段的动物可通过不同的机制对脑神经功能产生广 泛而多样的作用。通常认为大剂量和（或）长时间使 用直接引起神经毒性；而临床浓度的异氟烷和七氟 烷短时间使用，能诱导内质网经ＩＢ受体释放钙离 子，中度增加神经细胞内钙浓度，激活有丝分裂原激 活的蛋白激酶通路，具有抗细胞或组织损伤的作 用ⅢＪ。在脑缺血和某些神经退行病变的情况下，低 浓度的异氟烷能抑制大鼠神经胶质细胞ＮＭＤＡ受体 过渡激活而具有神经保护作用【２¨。 吸人麻醉药有否损害动物学习记忆能力尚无定 论，甚至有研究发现低浓度的异氟烷（＜１ ＭＡＣ）处 理孕２１ ｄ的大鼠（脑发育阶段相当于人类的孕中 期）６ ｈ，能暂时抑制胎鼠大脑自发性凋亡，并改善幼 鼠的学习记忆能力旧ｏ。但由于鼠脑和人脑种系不 同，将这些结果扩展到人类临床实践尚早，还需大量 的相关基础和临床研究来证实。然而，毫无疑问的 是，吸入麻醉药能影响中枢神经系统认知功能，至少
加，并且此作用能被ＩＢ受体阻滞剂ｘｅｓｔｏｓｐｏｎｇｉｎ
部分抑制；而七氟烷和地氟烷在同等剂量下无细胞 毒性，胞质钙离子浓度峰值增加不显著０１５］。Ｓａｉｌ 等¨钊对发育中（ＰＮＤ ３—５）的海马干细胞的研究发 现，１ ＭＡＣ异氟烷处理可增加海马干细胞凋亡和细 胞质钙离子浓度，明显高于发育成熟的神经元处理 后的凋亡率及细胞质钙离子浓度变化幅度，因而认 为胞质钙离子浓度失衡是异氟烷引起发育神经元毒 性的作用机制之一。Ｙｏｎ等Ⅲ１研究发现，在０．７５％ 异氟烷复合咪唑安定和一氧化氮麻醉处理的早期 （２～４ ｈ），ＰＮＤ７的新生鼠通过内源性途径激活包括 Ｂｃｌ—ｘＬ下调、线粒体细胞色素Ｃ释放、激活ｃａｓｐａｓｅ－９ 和ｃａｓｐａｓｅ－３诱导脑神经元凋亡；而在处理的晚期 （６ ｈ），诱导脑神经元凋亡与Ｆａｓ蛋白表达上调而介 导的外源性途径有关。ＰＮＤｌ４的新生鼠无此变化。 ２．２蛋白组学改变 由于维持足够的内质网钙离
医堂筮姿！Ｑ！Ｑ生！旦筮！！鲞箍！堡塑丛！！ｉ型旦！！！Ｅ些！坐：』尘！Ｑ！Ｑ：！型：！！：堕！：！堡
－２０９３・
吸入麻醉药促发育神经元凋亡及其机制研究进展
柳垂亮１※，李玉娟２（综述），曾维安３（审校）
（１．广州中医药大学第二附属医院麻醉科，广州５１０１２０；２．中山大学附漏孙逸仙纪念医院麻醉科，广州５１０１２０； ３．中山大学肿瘤防治中心麻醉科，广州５１００６０） 中图分类号：ＩＬ０７９．９；Ｒ９８２ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００６－２０８４（２０１０）１４－２０９３－０３
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ｂｒａｉｎ ｃｅｌｌ．Ｏｎｅ
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全世界有超过ｌｏ亿人接受过手术治疗，相当大 部分的手术都是在吸入全麻下完成，吸入麻醉药如 异氟烷、七氟烷和地氟烷是最常用的全麻药¨Ｊ，尤其 在婴幼儿手术中。吸入麻醉药是否对胎儿、婴幼儿 的脑发育产生毒性作用，是目前临床麻醉热切关注 的问题之一。越来越多的基础研究结果提示，吸入 麻醉药可引起不同类型细胞包括神经细胞的毒性作 用心，３ｊ，能够导致神经元凋亡、损伤和认知功能障 碍ＨＪ，而异氟烷的毒性作用最显著，其可能机制为多 途径的，如增加１３淀粉样蛋白、钙失调、三磷酸肌醇 （ｉｎｏｓｉｔｏｌ ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＩＰ３）受体激活是异氟烷的神经 毒性作用可能机制＂引。
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ｃｕｒｒｅｎｔｌｙ．Ｗｈｅｔｈｅｒ
ｇｅｎｅｒａｔｅ
ａｌｌ
ｏｒ
ｎｏｔ
ｄｉｆｉｅ－ｒｅｎｔ
ｉｎｈａｌａｔｉｖｅ ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃｓ ｎｅｕｒａｌ
ｔｙｐｅ ｏｆ
ｂｒａｉｎ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ
ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ
网应激通路诱导凋亡，或通过Ｂａｘ蛋白转移内质网
万方数据
医堂绽述垫！！生！旦筮！§鲞笠！墨塑丛鲤ｉ型曼！！业丛！坐：』！！垫！Ｑ：！！！：！！：盟！：！垒
钙离子到线粒体，激活线粒体应激通路，线粒体跨膜
电位破坏，细胞色素ｃ释放，激活ｃａｓｐａｓｅ－９而诱导凋 亡【１１｜。丹曲林选择性拮抗Ｒｙａｎｏｄｉｎｅ受体，抑凋亡 Ｂｃｌ．２蛋白上调内质网钙泵表达¨引或在钙泵抑制剂 的存在下维持钙泵活性，从而抑制内质网钙离子释 放，防止内质网钙耗竭，具有抑制神经细胞毒性的 作用。 吸入麻醉药是否引起神经细胞凋亡及机制与麻 醉药的种类和剂量、细胞的类型相关。尽管属于同 一类药物，不同吸人麻醉药对细胞内钙稳态的影响 却并不相同。异氟烷能激活Ｒｙａｎｏｄｉｎｅ受体，或抑制 钙离子的吸收而诱导钙离子从肌浆网释放，降低肌 浆网钙离子浓度¨引。相反，七氟烷抑制钙离子从肌 浆网释放【Ｉ ３ｌ，或对肌浆网钙离子浓度影响较小甚至 无影响。与异氟烷相似，氟烷也可以通过激活Ｒｙａｎ— ｏｄｉｎｅ或ＩＰ，受体诱导钙离子释放，而地氟烷在同等 剂量下，只引起微小的钙离子释放¨引。
子对蛋白质的合成与分泌起着重要的作用，异氟烷
可能通过消耗内质网钙离子而抑制蛋白质的合成与
分泌。Ｆｕｔｔｅｒｅｒ等¨驯使用蛋白质组学观察５．７％的地 氟烷麻醉成年大鼠３ ｈ后，０、２４、７２ ｈ全脑蛋白质变 化，利用质谱分析技术鉴定出与一氧化氮通路有关 的，ＮＧ一二甲基精氨酸．二甲基氨基水解酶至麻醉后
网钙ＡＴＰ酶、Ｒｙａｎｏｄｉｎｅ和（或）ＩＰ，受体过度激活或 表达增加，会降低内质网钙离子浓度，过度的内质网 钙离子释放或耗竭可激活ｃａｓｐａｓｅ一１２，进而激活内质
ｄａｙ，ＰＮＤ）７ ｄ最为敏感，人类相当于孕晚期至
基金项目：国家青年科学基金（３０７００７８７／Ｃ０３０３０３０１）；广东省医 学科学技术研究基金（Ｂ２００７０８３）
ｒｏｄｅｎｔ ｂｒａｉｎ
ａｔ
ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ
ａｇｅｓ
ｔｈｒｏｕｇｈ ｌａｔｅｓ
ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ
ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．１ｎｈａｌａｔｉｖｅ
ｃａｕ∞＇ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｆ ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ
ｎｅｕｒｏｎｓ，ｗｈｉｃｈ
ｃｏｎｅ—
ｗｉｔｌｌ
ｔｈｅ
ｔｙｐｅ
ａｎｄ ｄｏｓａｇｅ ｏｆ ｔｈｅ ａｌｌＣＳｔｈｅｔｉｅ
ｕＵ
Ｙｕ－ｊｕａｎ２，ＺＥＮＧ Ｗｅｉ・∞３．（１．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＡｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，￡ｋ Ｓｅｃｏｎｄ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆＧｎａｎｇｚｈｏｕ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆＴＣＭ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ ５１０１２０，Ｃｈｉｎａ；２．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＡｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，ｔｈｅ Ｓｅｃｏｎｄ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｍｌ ｏｆＳｕｎ Ｙａｔ－ｓｅｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ。Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ ５１０１２０，Ｃｈｉｎａ；３．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＡｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ， Ｔｕｍｏｒ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ．Ｓｕｎ Ｙａｔ—ｓｅｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ．Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ ５ｌ００６０．Ｃｈｉｎａ）