Hedgehog信号通路

一、信号通路概括
二、Hedgehog信号通路简介
三、Hedgehog信号通路工作机制
四、Hedgehog信号通路信号通路主要参与的细胞功能
五、Hedgehog信号通路与肿瘤
六、总结和展望
一、信号通路概括
1、信号通路（signal pathway）的提出最早可以追溯到1972年，不过那时被称为信号转换（signal transmission）。

1980年，M. Rodbell在一篇综述中提到信号转导（signal transduction），此后这个概念就被广泛使用了。

2、信号通路分类
（1）当信号分子是胆固醇等脂质时，它们可以轻易穿过细胞膜，在细胞质内与目的受体相结合；
（2）当信号分子是多肽时，它们只能与细胞膜上的蛋白质等受体结合，这些
受体大都是跨膜蛋白，通过构象变化，将信号从膜外结构域传到膜内结构域，然后再与下一级别受体作用，通过磷酸化等修饰化激活下一级别通路。

1、Hedgehog通道的前世今生
（1）Hedgehog基因的发现
1980年，Ntlsslein-Volhard等在对果蝇发育研究的过程发现了一种基因, 突变导致果蝇皮肤外表有着连续的刺状突起，形似刺猬，后命名为猬因子（Hedgehog，Hh）【1】。

二、Hedgehog信号通路简介
脊椎动物的3种
Hh 家族的成员Desert hedgehog (Dhh) —— — 更接近于果蝇的染色体组的类型
Sonic hedgehog (Shh)Indian hedgehog (hh)
更接近于人的染色体组的类型
二、Hedgehog信号通路简介
（2）Hedgehog信号分子
Hh信号分子是一种由信号细胞所分泌的局域性蛋白质配体，作用范围很小，一般不超过20个细胞。

Hedgehog 在细胞内是以前体(precursor) 形式合成与分泌的，之
后在细胞外发生自我催化性降解，然后在N端不同氨基酸残基位点发生
胆固醇化和软脂酰化修饰(palmitoylation)， 从而制约其扩散并增加其
与质膜的亲和性。

（3）Hedgehog信号通道
早期对果蝇的研究过程中发现，hh可以通过激活Gli基因而引起相应的生物学效应，因此，将这条信号通路命名为“经典的信号通路”。

但是此后的数十年间，很多研究表明hh蛋白可以通过不依赖于激活Gli基因的信号通路而发挥其生物学效应，并把其定义为“非经典的信号通路”。

【果蝇只有一种核转录因子，称为Ci,为Gli
的同源基因。

】
二、Hedgehog信号通路简介
三、Hedgehog信号通路工作机制
Hedgehog信号通道示意图
三、Hedgehog信号通路工作机制
Hedgehog信号通道示意图
三、Hedgehog信号通路工作机制
第一信使第二信使主要分子开关受体类型没有Hh//Smo胞核受体/调节基因表
达的受体有Hh Hh Ci Smo
四、Hedgehog信号通路信号通路主要参与的细胞功能
Hedgehog信号通道在胚胎发育过程中起到枢纽作用，参与各种脊椎动物的器官包括神经管、肺脏、皮肤、骨骼轴向、四肢及胃肠系统的形成。

Hh信号通道参与多种组织包括晶状体、四肢、血管、前列腺、视网膜、面神经、胆管、肺脏和骨在内的损伤后再生。

五、Hedgehog信号通路与肿瘤
正常情况下Hh信号通路调控着胚胎期组织细胞的生长分化，胚胎发育成熟后，进入失活状态，此时,Smo蛋白的活性被抑制。

如果该信号通路中Hh蛋白异常表达、Smo蛋白功能过强，Smo蛋白的抑制效应被解除，最终导致Hh信号通路的异常激活，Gli蛋白以全长形式转运到细胞核内，发挥转录激活子功能，促进下游靶基因如C-myc，VEGF等基因的表达，引起细胞过度增殖，最终将导致肿瘤的发生。

Hedgehog 信号通路在哺乳动物的发育过程中起到重要的作用, 而失调的 Hedgehog 信号通路在多种肿瘤的发生发展中也扮演关键角色。

因此, 近年来Hedgehog 信号通路上的几个主要组成部分 (Shh、Smo 和 Gli ) 都成了治疗肿瘤的热门靶标【2】。

其中研究最成功的是靶向 Smo 的抑制剂, 已经有维莫德吉和索尼吉步两个药物被 FDA 批准上市用于治疗转移性和晚期的基底细胞癌。

六、Hedgehog信号通路的药物研究与市场状况
其中研究最成功的是靶向 Smo 的抑制剂, 已经有维莫德吉和索尼吉步两个药物被 FDA 批准上市用于治疗转移性和晚期的基底细胞癌。

但是这两种药物在临床上出现耐药问题，此外, 已上市的 Smo 抑制剂存在普遍的毒副作用, 比如体重下降、疲劳恶心、肌肉痉挛、脱发、味觉丧失及关节疼痛等, 而严重的甚至会引起死亡。

新型的 Smo 抑制剂 taladegib、NVP-LEQ506、MRT-92 和 TAK-441 在临床前研究中已经被证实可以治疗对维莫德吉耐药的肿瘤。

六、Hedgehog信号通路的药物研究与市场状况
七、总结和展望
总而言之, 新型的靶向Hedgehog 信号通路抗肿瘤药物具有广阔的开发前景, 但仍需临床上更深入的研究, 以克服已有药物毒副作用和耐药性问题, 并进一步拓宽肿瘤治疗的类型。

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参考文献
【1】王帅.(2013).Hedgehog信号通路的研究进展.中国当代医药(06),27-28.doi:CNKI:SUN:ZGUD.0.2013-06-011.
【2】王鸿,方艳芬,章雄文.(2017).靶向Hedgehog信号通路的抗肿瘤新药研究进展.药学学报(06),16-26.doi:CNKI:SUN:YXX B.0.2017-06-003.
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