Hedgehog信号通路在胰腺癌中的研究进展
Hedghog信号通路与肿瘤发生.
Hedghog信号通路与肿瘤发生【关键词】 Hedgehog Signaling Pathway Patched Smoothened Cubitus interruptus Gli 0 引言 Hh是由英文“刺猬”(hedgehog)简写而来的。
这类基因最早是在果蝇里发现，果蝇和其他动物一样身体分成多个节段，幼虫的每个节段内一部分有毛、一部分无毛，Hh基因突变使无毛部分变成有毛部分，所以被戏称为“刺猬”基因。
果蝇Hh基因是美国霍普金斯大学毕淇实验室在90年代初克隆的，在果蝇只有一个Hh基因，以后多个实验室在高等动物发现有三个Hh基因。
Hedgehog通路不仅在胚胎正常发育中起着重要作用，通路的异常还可引发畸形和肿瘤。
本文就Hedgehog通路的构成、途径及在胚胎发育和肿瘤形成中的作用、肿瘤治疗的进展进行综述。
1 Hedgehog通路的基本构成 1.1 Hedgehog蛋白家族果蝇只有一个hedgehog基因，脊椎动物有3种hedgehog基因，包括：Desert hedgehog(Dhh), Indian hedgehog(Ihh), Sonic hedgehog(SHh)。
Dhh与果蝇的Hedgehog基因的关系最近；Ihh和SHh之间的关系较近。
Hedgehog蛋白是一种分泌蛋白，必须经过自身的修饰才能获得活性。
Hh蛋白包含一个N端信号结构域，和一个C端催化结构域。
C端催化结构域可以共价结合胆固醇，并使其结合到N端信号结构域，再将N端信号结构域一个半胱氨酸棕榈酰化，这个过程需要Skinny hedgehog酰基转移酶。
从鸡的sonic hedgehog (SHh)蛋白出发,用BLAST法找到其在人、小鼠、大鼠等脊椎动物的同源蛋白共16个,组成Hedgehog蛋白家族。
1.2 Patched(Ptch)蛋白 Ptch蛋白是细胞表面接受Hh信号蛋白的受体，具有二种功能，一是与Hh结合，二是抑制Smoothened(Smo)。
Hedgehog通路与肿瘤关系研究进展
临床进展CHINESE COMMUNITY DOCTORS中国社区医师2021年第37卷第7期尽管当今世界临床医学发达，但由于环境污染大、饮食习惯差、遗传倾向等因素，癌症发病率仍是医学的一大难题。
因此，肿瘤研究的热度持续居高不下[1]。
有研究发现，Hedgehog 信号通路在不同的肿瘤中均有激活的迹象，其可能通过促进肿瘤发生和转移的过程而促进多种类型肿瘤的发生[2-3]。
深入探究Hedgehog 信号通路与肿瘤之间的关系，能够为临床研究肿瘤治疗方法的过程给予重要的帮助，具有重大的研究意义。
Hedgehog 信号通路Hedgehog 信号通路的命名来源于果蝇的Hh 突变基因，Hh 蛋白控制脊椎动物胚胎发育，在脊椎动物胚胎发育过程中，Hh 蛋白介导的信号转导机制是多种多样的，而且越来越多变，其也可以作为形态原(通过以浓度依赖的方式介导形态发生过程)或有丝分裂原(通过有丝分裂过程控制细胞增殖)[4-5]。
Hh 基因在哺乳动物中有3个同源基因：indian Hedgehog(IHh)、sonic Hedgehog(SHh)和desert Hedgehog(DHh)，分别对应编码IHh、SHh 和DHh 3个蛋白，其中研究最多的是SHh。
后期研究发现，Hh 信号通路还包含跨膜蛋白受体Patched 1(PTCH1)和Smoothened(Smo)。
IHh 由软骨细胞产生，参与控制其分化，并在调节骨关节炎中发挥作用。
跨膜蛋白PTCH1和Smo对IHh产生反应并介导IHh 信号机制。
PTCH1蛋白通常在没有IHh 的情况下，通过抑制Smo 来抑制下游转录因子Gli 1、2和3。
然而，在IHh存在的情况下，IHh 与PTCH1结合，信号机制被激活，PTCH1对Smo的抑制作用被解除，从而增强Gli转录因子的表达，从胞质转移至细胞核内，增强下游靶基因的转录[6]。
SHh 途径主要控制胚胎的生长发育，同时也参与中枢神经系统的相关机制，起着形态发生素的作用。
Hedgehog信号通路在肺癌中的研究进展
*基金项目：内蒙古创新培育中心项目（1619002010）；内蒙古自然科学基金项目（2017MS0830）①内蒙古医科大学 内蒙古 呼和浩特 010110②内蒙古医科大学附属医院通信作者：付政超Hedgehog信号通路在肺癌中的研究进展*付政超① 呼群② 【摘要】 肺癌发病率高、预后差，其发生过程涉及多个信号通路的异常改变，其中Hedgehog 通路在肺癌中的作用逐渐被发现，Hedgehog 通路最早发现于果蝇胚胎发育过程，近来发现其涉及了肺、消化等多个组织器官的发育及癌变过程，特别是肺癌中发现，Hedgehog 通路的异常激活参与了肺癌的耐药、增殖、转移等过程。
本文从Hedgehog 信号通概述、Hedgehog 在小细胞肺癌中的作用、非小细胞肺癌增殖、耐药中的作用进行综述分析，旨在为Hedgehog 通路在肺癌的研究提供新的思路及寻找肺癌治疗的新靶点。
【关键词】 Hedgehog 信号通路； 肺癌 Advances in Hedgehog Signaling Pathway in Lung Cancer/FU Zhengchao，HU Qun.//Medical Innovation of China，2019，16（06）：168-172 【Abstract】 Lung cancer has a high incidence and poor prognosis，its occurrence process involves abnormal changes of multiple signaling pathways，the role of Hedgehog signaling pathway in lung cancer has been gradually discovered.Hedgehog signaling pathway was the first found in the embryonic development of Drosophila melanogaster.Recently，it has been found that Hedgehog signaling pathway involves the development and canceration of lung，digestion and other tissues and organs，in particular.It is found that the abnormal activation of Hedgehog signaling pathway is involved in the process of drug resistance，proliferation and metastasis of lung cancer.This article reviews the role of Hedgehog signaling pathway in small cell lung cancer，proliferation and drug resistance of non-small cell lung cancer，in order to provide new ideas for the study of Hedgehog signaling pathway in lung cancer，path and search for new targets for lung cancer treatment. 【Key words】 Hedgehog signaling pathway； Lung cancer First-author ’s address：Inner Mongolia Medical University，Hohhot 010110，China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.06.045 肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，预后差、致死率高。
Hedgehog—gli1信号通路在维持恶性肿瘤生物学特征中的作用
Hedgehog—gli1信号通路在维持恶性肿瘤生物学特征中的作用恶性肿瘤的侵袭与转移机制研究越来越受到大家关注，肿瘤干细胞是被认为使肿瘤的转移复发以及耐药的根源。
现在有许多的研究显示Hedgehog信号的通路在肿瘤的侵袭和转移等生物学行为中发挥重要作用，而且在很多不同的肿瘤干细胞的特征维持方面具有一定的重要作用。
因此，本文通过对Hedgehog在维持肿瘤细胞包括肿瘤干细胞的生物学特征所具有的一些作用进行了综述，期望为临床研究提供一条思路。
标签：Hedgehog信号通路；恶性肿瘤；调控随着近几年来新型的化疗药物以及生物分子的学不断发展，恶性肿瘤在临床的诊治也有了一定发展，但恶性肿瘤患者预后效果仍不理想。
关于恶性肿瘤信号通路的调控机制的研究成为目前研究的热点。
1 Hedgehog的基因Hedgehog的基因（Hh）就是一种具有分节极性的基因，该基因突变的果蝇的胚胎呈现出受惊的刺猬般多毛的团状。
根据分子量不同Hedgehog可分为80-90KD、110-160KD以及180-215KD[1]。
不同的Hedgehog蛋白可与配体结合，从而发挥生物学特性[2]。
在人类，该通路以Hedgehog-Ptch1-Smo-Gli为主线。
通路起始于细胞自分泌或旁分泌的多肽（即配体），包括Sonic（Shh），Desert （Dhh）和Indian（Ihh）三种。
这三种配体都有相同的受体。
在SHH缺失的情况下，Ptch1与下游的Smo结合，抑制其活性。
当SHH配体与Ptch1受体结合之后，Ptch1解除对Smo的抑制，Smo活化，并将信号传递到核转录因子Gli1，启动下游基因转录。
肿瘤细胞系克隆型很强，其有CD138-与CD19+的表面标志[3]。
Hedgehog 信号通路调节脑胶质瘤的干细胞（CD133+）自我更新与干细胞性基因的表达[4]，胶质瘤的干细胞所表达出来的内源性的干细胞标记的分子就是CD133+。
Hh通路不仅能够对内源性的脑干细胞具有增殖起调节的作用，同时对胶质瘤的干细胞也具有调节的作用。
Hedgehog信号通路在肺癌中的研究进展
Hedgehog信号通路在肺癌中的研究进展Hedgehog信号通路是指在细胞内参与信号传导和细胞命运决定的一条通路。
该通路最初被发现在拟胸膜科动物蛴螬中，后来又在果蝇和哺乳动物中发现。
它通过传递细胞外的一个蛋白质信号——Sonic Hedgehog（SHH），激活信号转导通路，最终影响细胞的增殖和分化等生理过程。
目前Hedgehog信号通路已在多种癌症中得到广泛研究，如肺癌、胰腺癌、结直肠癌等。
Hedgehog信号通路在肺癌中的研究表明，通路的活化与肺癌的发生、恶化和耐药性等多个方面有关。
研究表明，肺癌组织中Hedgehog信号通路的成分——Gli1、Smo和Shh等的表达量明显增加，而通路抑制剂的应用降低肺癌细胞增殖和侵袭能力，提示Hedgehog信号通路在肺癌的发生和发展中起着重要的调控作用。
此外，Hedgehog信号通路在肺癌耐药性的形成中也发挥着重要作用。
研究表明，在长期的化疗过程中，某些肺癌细胞会发生基因突变，导致细胞对药物的敏感性下降。
这种情况下，肺癌细胞常常依靠Hedgehog信号通路的活化来维持其生存和增殖，从而抵抗化疗药物的攻击，形成药物耐药性。
基于对Hedgehog信号通路在肺癌中的重要作用，当前关注的重点主要集中在两个方面：一是发掘Hedgehog信号通路的潜在作用机制和调控因素；二是探索利用Hedgehog信号通路抑制剂作为肺癌治疗药物的可行性与安全性。
研究表明，Hedgehog信号通路的活化受到多种因素的调控，如肿瘤微环境、癌症干细胞等。
肿瘤微环境中的多种生长因子可通过激活Hedgehog信号通路来促进肿瘤生长和血管生成。
癌症干细胞则可以通过激活Hedgehog信号通路来维持自身的增殖和分化能力。
此外，针对Hedgehog信号通路的药物治疗也成为当前肺癌研究的热点之一。
近年来，Hedgehog信号通路抑制剂在肺癌治疗方面的研究也取得了一定进展。
国外的一项多中心随机研究发现，将Hedgehog信号通路抑制剂Vismodegib与化疗联合应用，相比单一用药，可显著提高肺癌患者的生存期和治疗效果。
Hedgehog信号通路通过E-cad调控SMMC-7721肝癌细胞运动侵袭能力的研究
的转移 与 侵袭 显得 尤 为 重 要 。Ｈｅ ｄ ｇ ｅ ｈ ｏ ｇ （ Ｈｈ ） 信 号 转 导通 路是 胚胎 发育 过 程 中具高 度保 守性 的信号
通路 ， 其异 常持 续 激 活 不仅 会 导致 诸 多恶 性 肿 瘤 的
国 家 自然 科 学 基 金 资 助 项 目 （ Ｎｏ ． ８ １ ２ ０ ２ １ ２ １ ） ； 武 汉 市 卫 生 局 科 研
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手术 治疗 目前 仍然 是 肝细 胞癌 最 主要 的治 疗方 式， 遗 憾 的是 大多 数 患 者 发 病 之 初 就 已伴 有 广 泛 的
以Hedgehog信号通路为靶点的抗肿瘤药物研究进展及策略
以Hedgehog信号通路为靶点的抗肿瘤药物研究进展及策略肖群
【期刊名称】《南昌大学学报（医学版）》
【年(卷),期】2010(050)009
【摘要】@@ Hedgehog信息通路的异常激活可以在脑、肌肉及皮肤产生恶性肿瘤,失调的Hedgehog信息通路引发肿瘤,可能是因为肿瘤干细胞需要Hedgehog 信号来维持他们的增殖和分化,选择性地阻断这一通路可以抑制肿瘤的生长,表明Hedgehog通路对肿瘤的生长起着核心作用[1].目前发现胰腺导管癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌及小细胞肺癌等均与Hedgehog信号的异常激活有关[2-6],以药物有效地阻断Hedgehog 信号通路势必对恶性肿瘤的治疗寻找出一条新的治疗途径.
【总页数】4页(P103-106)
【作者】肖群
【作者单位】南昌大学研究生院医学部2008级,南昌,330006
【正文语种】中文
【中图分类】R979.1
【相关文献】
1.抗肿瘤药物靶点Trop2研究进展 [J], 于群;苗庆芳
2.以Hedgehog信号通路为靶点的抗肿瘤药物研究进展及策略 [J], 肖群（综述）;邓小荣（审校）
3.以抗血管生成为靶点的抗肿瘤药物研究进展 [J], 王钰艳; 闫瑞; 宋明霞; 邓先清
4.以EGFR为作用靶点的抗肿瘤药物研究进展 [J], 陈梦雅; 胡文祥; 吴诗
5.以EGFR为作用靶点的抗肿瘤药物研究进展 [J], 陈梦雅; 胡文祥; 吴诗
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Hedgehog信号通路与肿瘤放疗敏感性关系的研究进展
效提供新的策略 [４].目前认为利用放射增敏剂或者
相关信号通路的靶向抑制剂增强肿瘤细胞的放射敏
感性是提高放疗 疗 效 的 重 要 手 段,而 Hh 信 号 通 路
抑制剂的出现无疑 为 肿 瘤 的 治 疗 提 供 了 更 多 选 择.
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在临床和组织学表 现 上 显 示 持 续 的 完 全 缓 解,其 中
效 [５].目前有 研 究 [６]发 现,Hh 信 号 通 路 抑 制 剂 联
１ Hh 信号通路的组成与激活机制
１９８０ 年 在 研 究 果 蝇 基 因 突 变 时 Hh 基 因 被 发
Hedgehog信号通路的研究进展
Hedgehog信号通路的研究进展Hedgehog （Hh）蛋白可以调节后生胚胎以及成体结构，Hh信号通路失调可以导致多种疾病的发生。
现有的Hh信号通路包括以调节Gli家族蛋白为主的所谓的经典途径，但是也有最近的一些研究提示Hh信号存在着非依赖Gli蛋白家族的所谓的非经典途径。
本文探讨Hh可能的信号通路。
标签：猬因子；信号通路；经典途径；非经典途径Hedgehog（Hh）基因在后生的细胞结构发育和维持的过程中起着至关重要的作用[1]，Hh可以维持正常的细胞增殖，调节不同类型的祖细胞的分化，保持成体干细胞的自稳态。
如果Hh信号通路失调可以引起多种类型的癌症[2]，如基底细胞癌、肺癌、胰腺癌等[3-4]。
因此，Hh信号通路的研究对临床治疗以及新型抗癌药物的开发研发有着积极重要的作用。
本文在此对Hh信号通路的分类及其可能生物学功能进行综述。
1 Hedgehog基因概述1980年，Ntlsslein-V olhard等在对果蝇发育研究的过程发现了一种基因，由其突变导致果蝇皮肤外表有着连续的刺状突起，形似刺猬，后命名为猬因子。
脊椎动物体内发现了3种Hh家族的成员：Sonic hedgehog（Shh）、Desert hedgehog （Dhh）和Indian hedgehog（Ihh）。
其中，Dhh更接近于果蝇的染色体组的类型，而Shh和Ihh更接近于人的染色体组的类型。
早期对果蝇的研究过程中发现，Hh可以通过激活Gli基因而引起相应的生物学效应[5]，因此，将这条信号通路命名为“经典的信号通路”。
但是此后的数十年间，很多研究表明Hh蛋白可以通过不依赖于激活Gli基因的信号通路而发挥其生物学效应，并把其定义为“非经典的信号通路”。
2 经典的Hh信号通路Hh信号传导通路由Hh配体、膜蛋白受体复合物、核转录因子和下游靶基因4部分组成。
在脊椎动物的Shh、Dhh和Ihh 3个同源基因可以编码类似的分泌蛋白即Hh配体，其本身并不具有活性，但可以通过自身催化加工的能力经修饰后产生生物学活性。
Hedgehog信号通路在肺癌中的研究进展
Hedgehog信号通路在肺癌中的研究进展1. 引言1.1 背景介绍肺癌是一种常见的恶性肿瘤，是全球范围内主要的癌症死亡原因之一。
根据世界卫生组织的数据显示，每年有数百万人因肺癌而死亡。
传统的肺癌治疗方式主要包括手术、化疗和放疗，但部分患者对这些治疗方法的疗效并不理想，因此急需寻找更有效的治疗策略。
Hedgehog信号通路是一种重要的细胞信号通路，它在胚胎发育、组织再生和肿瘤发生中发挥着关键作用。
近年来的研究表明，Hedgehog信号通路在肺癌的发生和发展过程中起着重要作用。
通过调控干细胞的增殖、分化和存活，Hedgehog信号通路可以促进肺癌细胞的生长和转移，同时也与肺癌的预后密切相关。
深入研究Hedgehog信号通路在肺癌中的作用机制和调控网络，有助于我们更好地理解肺癌的发病机制，并为未来的肺癌治疗提供新的靶向策略。
1.2 研究意义Hedgehog信号通路在肺癌中的研究具有重要的临床意义和科学意义。
了解Hedgehog信号通路在肺癌发生和发展过程中的具体作用机制，有助于揭示肺癌的发病机制，为寻找肺癌的治疗靶点提供新的思路和方法。
研究Hedgehog信号通路在肺癌中的调控网络，有助于深入了解肺癌的信号转导网络，为设计更有效的治疗策略提供依据。
探讨Hedgehog信号通路在肺癌治疗中的应用，可以为肺癌患者提供更加个性化的治疗方案，提高治疗效果和生存率。
研究Hedgehog信号通路与肺癌预后的关联，可以帮助临床医生更好地评估患者的预后，制定更科学的治疗方案，提高患者的生存质量和生存期。
深入研究Hedgehog信号通路在肺癌中的作用机制和临床应用，具有重要的意义和价值。
2. 正文2.1 Hedgehog信号通路的基本概念Hedgehog信号通路是一种重要的细胞信号传导通路，在胚胎发育和成体维持中发挥着关键作用。
该信号通路最早被发现于果蝇中，后来在哺乳动物中也得到广泛研究。
Hedgehog信号通路主要由Hedgehog蛋白、Patched（Ptch）受体、信号传导分子Smoothened （Smo）和转录因子Gli等组成。
Hedgehog信号通路与胰腺癌的关系研究进展
癌． 中位 生存 期 ＜ １ ， 年 确诊 后 的 ５年 ２ ＩＨ 信 号 与 胰 腺 癌 的 发 生 ４ 介导的细胞凋亡 主要依靠 Ｆ ｓ ａｌ ａ． ｓ系统。 Ｆ Ｈ Ｈ在 发育成 熟 的胰腺 组织 中并 无 当 Ｃ Ｌ和 Ｎ Ｔ Ｋ细胞识别靶 细胞后 Ｔ Ｃ Ｌ和 生 存 率 ＜ ４ ： 近 年 研 究 发 现 ％ 。 Ｋ细胞便激活和表达 Ｆ ｓ与靶细胞表 面 ａｌ Ｈｅｇｈｇ Ｈ ｄｅｏ （ Ｈ）信号 通路 的异 常 激活 与 表 达 ． 而 在 早 期 的 胰 腺 上 皮 内 瘤 变 Ｎ 人 类 多 种 恶 性 肿 瘤 的 发 生 发 展 密 切 相 （ ａ ｃｅ ｔ ｉｔ ｅ ｉ ｅｉ ｎ ｏ ｌ ｉ ， Ｆｓ ｐ ｎ ｒａ ｃ ｉ ｎｒ ｐｔ ｌ ｌ ａ ｈ ａ ｅ ｐａ ａ ｓｓ ａ 受体结合 ． 诱导其凋亡。 而肿瘤细胞 然 实验证 关 ． 中包括胰 腺癌 。 文就 ＨＨ信号 Ｐ ｎＮ ） 胰腺 导管 腺癌 （ａ ｃ ａｉ ｄ ｃ ｌ 表现出对 凋亡刺激 的敏感性下降 ， 其 本 ａＩ ｓ 、 ｐｎｒ ｔ ｕｔ ｅ ｃ ａ ｄｎｃｒｉｏ ａ Ｐ Ａ ） Ｈ Ｈ 通 路 与胰腺 癌 的关 系作 一综 述 ， 阐述 并 ａｅｏａｃｎｍ ，Ｄ Ｃ 均有 高表达 。Ｈ 明肿 瘤 细胞 表达 了 Ｈ 信号 。ＨＨ保 护 探 讨 ＨＨ信 号 机 制 在 胰 腺 癌 发 生 、发 展 亦 在 胰 腺 癌 细 胞 系 和 原 代 培 养 中异 常 表 Ｐ Ｅ ｓ避 免 Ｃ ｓａｅ８Ｃ ｓａｅ３依 赖 的 ＤＣ ａｐ ｓ －ａｐｓ 实 通 ｙｌ ａ ｎ 或 ｏ 似乎通过介导表达稳定 的抗 凋 中 的作 用 ． 能 为 胰 腺 癌 的 早 期 诊 断 和 达 。 验 研 究 发 现 ． 过 ｃｃ ｐｍｉｅ 其 凋亡通路 。 可 治疗 另辟蹊 径。
Hedgehog信号通路在肺癌中的研究进展
Hedgehog信号通路在肺癌中的研究进展【摘要】本文综述了Hedgehog信号通路在肺癌研究中的重要性及其在肺癌发生、发展、治疗和预后中的作用机制和应用进展。
首先介绍了Hedgehog信号通路的基本概念和机制，然后重点阐述了该通路在肺癌中的作用机制和治疗应用。
结合最新研究，讨论了Hedgehog信号通路与肺癌预后的关系，以及在肺癌免疫治疗中的潜在作用。
最后总结了Hedgehog信号通路在肺癌研究中的重要性和潜在应用价值，并提出了未来研究方向和挑战。
通过对Hedgehog信号通路在肺癌中的作用和机制进行深入探讨，有助于推动肺癌治疗策略的发展和优化，为患者提供更有效的治疗方案。
【关键词】Hedgehog信号通路、肺癌、研究进展、机制、治疗、预后、免疫治疗、重要性、应用价值、未来方向、挑战。
1. 引言1.1 Hedgehog信号通路在肺癌中的研究进展Hedgehog信号通路是一种重要的细胞信号传导通路，在细胞增殖、分化和生存中发挥着关键作用。
近年来，研究人员发现Hedgehog信号通路在肺癌中也扮演着重要的角色，引起了广泛的关注和研究。
在肺癌研究领域，科学家们发现Hedgehog信号通路在肺癌的发生和发展中起着至关重要的作用。
通过调控肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力，Hedgehog信号通路促进了肺癌的恶性转化和转移。
研究表明，Hedgehog信号通路的异常活化与肺癌的发展密切相关，成为了肺癌治疗的新领域。
Hedgehog信号通路在肺癌研究中的重要性不言而喻。
未来，继续深入研究Hedgehog信号通路在肺癌中的作用机制和应用价值，将有助于为肺癌的治疗和预后提供新的策略和方法。
2. 正文2.1 Hedgehog信号通路的基本概念与机制Hedgehog信号通路是一种重要的细胞信号传导通路，起到关键的调控作用。
它最初在果蝇中被发现，并在后来的研究中发现在哺乳动物中也有类似的功能。
Hedgehog信号通路主要包括三个关键成员：Hedgehog配体、Patche蛋白和Gli转录因子。
Hedgehog信号通路与胰腺癌吉西他滨固有耐药的相关性研究
Hedgehog信号通路与胰腺癌吉西他滨固有耐药的相关性研究邵欣宇;顾遷;丁希伟;邹晓平【摘要】Background:Gemcitabine is the standard first-line chemotherapy for pancreatic cancer. However,chemoresistance commonly occurs and is the main cause of therapeutic failure. Hedgehog (Hh)pathway is a core signaling pathway in the initiation and progression of pancreatic cancer,the aberrant activation of Hh pathway is associated with the expression of multidrug resistance related proteins and the maintenance and self-renewal of cancer stem cells. Aims:To investigate the correlation between expressions of Hh pathway related factors and gemcitabine intrinsic chemoresistance in pancreatic cancer. Methods:Human pancreatic cancer cell line CFPAC-1 and PANC-1 were treated with gemcitabine,GANT61 --the inhibitor of Hh pathway,purmorphamine -- the agonist of Hh pathway,and gemcitabine combined with GANT61 or purmorphamine,respectively. Expressions of the Hh pathway related factors Shh,Ptch,Smo and Gli1 were detected by real-time PCR and Western blotting,and CCK-8 assay was used to assess the effect of various interventions on cell viability. Results:Compared with CFPAC-1cells,expressions of Hh pathway related factors were significantly higher in PANC-1 cells (P <0. 05 )and PANC-1 cells was more resistant to gemcitabine. GANT61 could down-regulate Gli1 expression and increase the sensitivity to gemcitabine in PANC-1 cells,whereas purmorphaminecould up-regulate the expression of Glil and decrease the sensitivity to gemcitabine in CFPAC-1 cells (P all <0. 05). Conclusions:Expressions of Hh pathway related factors are correlated with gemcitabine intrinsic chemoresistance in pancreatic cancer. Inhibiting Hh pathway aberrant activation might increase the sensitivity of pancreatic cancer cells to gemcitabine.%背景：吉西他滨是胰腺癌的一线化疗药物，但化疗耐药问题普遍存在并成为胰腺癌化疗失败的主要原因。
Hedgehog信号通路与胰腺癌关系的研究进展
Hedgehog信号通路与胰腺癌关系的研究进展
罗和生;占婷;黄晓东
【期刊名称】《世界华人消化杂志》
【年(卷),期】2016(0)1
【摘要】Hedgehog(Hh)信号通路主要是由配体蛋白Hh、蛋白受体蛋白Patched(Ptch)、跨膜蛋白Smo、核转录因子Gli蛋白及下游靶基因组成.该通路在胚胎时期的细胞分化、组织发育及器官形成中扮演重要角色,近年来其已被报道在胰腺癌发生和进展中发挥重要的作用,他能够诱导胰腺癌细胞的分化、增殖和侵袭,还与胰腺癌干细胞的特性密切相关,因此阻断胰腺癌细胞中Hh信号传导通路将为胰腺癌的治疗提供一个新的有效手段.在这篇综述中,我们将总结Hh信号通路的组成、传导机制以及他与胰腺癌发生发展的关系.
【总页数】6页(P75-80)
【关键词】Hedgehog;信号通路;胰腺癌
【作者】罗和生;占婷;黄晓东
【作者单位】武汉大学人民医院消化内科;武汉市中心医院消化内科
【正文语种】中文
【中图分类】R542.2
【相关文献】
1.Hedgehog信号通路在胰腺癌中的研究进展 [J], 李青青;江华
2.Hedgehog信号通路在胰腺癌发病机制中的研究进展 [J], 郝昆;谢学海;杨尹默
3.Hedgehog信号通路与胰腺癌研究进展 [J], 赵一鸣;廖泉;赵玉沛
4.胰腺癌中EMT和Hedgehog信号通路的研究进展 [J], 黄银实
5.Hedgehog信号通路与胰腺癌的关系研究进展 [J], 周坤;汪宏
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人胰腺癌 Hedgehog 信号通路中膜蛋白受体 PTCH 的纯化
人胰腺癌 Hedgehog 信号通路中膜蛋白受体 PTCH 的纯化邵建国;许国铭;屠振兴;高军;龚燕芳;许爱芳;满小华;吴红玉;金晶【摘要】目的构建人胰腺癌PTCH基因表达载体并诱导融合蛋白表达.方法从人胰腺癌细胞株SW1990抽提总RNA,经RT-PCR扩增出PTCH基因,经纯化、回收目的基因PTCH,将其插入表达载体pET22b,转化E. Coli BL21-CodonPlus(TM)-RP,构建重组质粒pET22b/PTCH,IPTG诱导表达融合蛋白,免疫印迹进行鉴定,Ni-螯合亲和层析纯化融合蛋白.结果从人胰腺癌细胞株SW1990克隆出长为789 bp PTCH目的片段,成功构建重组质粒pET22b/PTCH,并诱导表达目的蛋白;经Ni-螯合亲和层析得到纯化的融合蛋白.结论成功构建了重组质粒pET22b/PTCH,并获得纯化的融合蛋白,为进一步研究Hedgehog信号通路在胰腺癌中的发病机制提供了有效工具.【期刊名称】《中华胰腺病杂志》【年(卷),期】2006(006)003【总页数】4页(P141-144)【关键词】Hedgehog;信号传递;胰腺肿瘤;PTCH基因;pET22b载体【作者】邵建国;许国铭;屠振兴;高军;龚燕芳;许爱芳;满小华;吴红玉;金晶【作者单位】200433,上海,第二军医大学长海医院消化内科;200433,上海,第二军医大学长海医院消化内科;200433,上海,第二军医大学长海医院消化内科;200433,上海,第二军医大学长海医院消化内科;200433,上海,第二军医大学长海医院消化内科;200433,上海,第二军医大学长海医院消化内科;200433,上海,第二军医大学长海医院消化内科;200433,上海,第二军医大学长海医院消化内科;200433,上海,第二军医大学长海医院消化内科【正文语种】中文【中图分类】R73Hedgehog信号转导途径与胰腺胚胎发育密切相关，但在正常成熟胰腺组织中无表达或仅低表达。
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2003,89(1):158-167.[15] Zhang W G,W ang Y,Chen H,et al .The significance of trans me m 2brane 4superfa m ily (T M4SF )exp ressi on in human hepat ocellular carcinoma (HCC )[J ].Chin J Cli Med Pra,2004,3(3):197-199.[16] Guo XZ,Friess H,Shao XD,et al .K A I 1gene is differently ex 2p ressed in pap illary and pancreatic cancer influence on metastasis [J ].World J Gastr oenter ol,2000,6(6):866.(编校:李斌)Hedgehog 信号通路在胰腺癌中的研究进展代军涛,艾开兴Resea rch advancem ent of hedgehog signa ling pa thw ay in pancrea tic cancerDA I Jun -tao,A I Kai -xingD epart m ent of General Surgery,The 6th A ffiliated Hospital of Shanghai J iaotong U niversity,Shanghai 200233,China .【Abstract 】The Hedgehog (HH )path way is a signaling cascade that directs patterning in most ani m als and is crucialfor p r oper e mbryonic devel opment .Aberrant reactivati on of the HH signaling path way in adult tissue can lead t o tu 2morigenesis .Recently,it has been shown that HH signaling p lays an i m portant r ole in pancreatic embryonic devel op 2ment,and deregulati on of HH signaling contributes t o the pathogenesis of pancreatic cancer .A comp rehensive under 2standing of HH signaling in the r ole of pancreatic cancer will undoubtedly shed light int o the pathogenesis of pancreat 2ic cancer and identify potential targets f or therapeutic interventi on .【Key words 】hedgehog;signaling path way;pancreatic cancerModern Oncol ogy 2009,17(03):0588-0591【指示性摘要】Hedgehog (HH )信号通路是一个信号级联放大反应,对大多数动物胚胎的正常发育至关重要,在成人组织中的异常激活能导致肿瘤的发生。
研究发现,HH 信号通路与胰腺胚胎发育密切相关,其传导异常可导致胰腺癌的发生。
探讨HH 信号通路在胰腺癌中的作用将为研究胰腺癌的发病机制和治疗方法提供新的思路。
【关键词】hedgehog;信号通路;胰腺癌【中图分类号】R735.9 【文献标识码】A 【文章编号】1672-4992-(2009)03-0588-04 Hedgehog (HH )信号通路在正常胚胎发育过程中控制着细胞的增殖和生长,与许多疾病相关。
HH 信号通路的紊乱及其相关成分的突变可导致肿瘤的发生与发展,如基底细胞癌、肺癌、前列腺癌、髓母细胞瘤和消化道肿瘤包括胰腺癌等。
本文就HH 信号通路的组成及其与胰腺癌发生的关系研究进展进行综述。
1 HH 信号通路组成 1980年,N üsslein -Volhard 等在果蝇中发现了一种基因,由其突变导致果蝇皮肤外表有着连续的刺猬(Hedgehog )样刺状突起,该基因被分离出来后,便被命名为HH 基因。
以后10年中,包括人类和小鼠在内的许多脊椎动物中与果【收稿日期】 2008-04-11【作者单位】 上海交通大学附属第六人民医院普外科,上海 200233【作者简介】 代军涛(1980-),男,湖北天门人,医师,在读硕士研究生,主要从事胆胰外科基础与临床工作。
【通讯作者】 艾开兴(1964-),男,江西鹰潭人,主任医师,医学博士,硕士生导师,主要从事胆胰肿瘤复发转移机制研究和外科治疗工作。
蝇HH 同源的基因逐渐被分离和鉴定出来。
HH 信号传导通路由HH 配体、膜蛋白受体复合物、核转录因子和下游靶基因4部分组成。
1.1 HH 配体 果蝇中仅发现一种HH 基因,编码HH 蛋白,哺乳动物中发现有Sonic Hedgehog (S HH )、I ndian Hedgehog (I HH )和Desert Hedgehog (DHH )3种同源基因,分别编码SHH 蛋白、I HH 蛋白和DHH 蛋白。
SHH 在神经系统、皮肤、消化道中广泛表达,I HH 主要在骨、软骨、消化道、胰腺中表达,DHH 主要在生殖腺中表达,也在外周神经和胰腺中表达,这三个配体与相同受体结合,其亲和力稍有不同,但都能引起靶细胞类似的反应[1]。
HH 蛋白是一种高度保守的分泌性糖蛋白,具有自我催化加工的能力,必须经过翻译后的修饰才具有活性。
HH 基因最初翻译形成的是分子量约46k Da 的HH 前体蛋白,HH 前体蛋白通过自身催化分裂成二个部分:20k Da 的氨基端HH -N 和26k Da 的羧基端HH -C,HH -N 具有HH 配体的全部信号传递功能,HH -C 具有自身蛋白水解酶活性,然后HH -N 的羧基末端与胆固醇共价结合,氨基末端的半胱氨酸发生棕榈酰化,最后才变成有活性的HH蛋白[2]。
HH蛋白在dis patched(D is p)和t out.vela(Ttv)蛋白作用下经细胞膜释放和扩散到细胞外间质中,然后与膜蛋白受体作用。
1.2 膜蛋白受体复合物 由Patched(Ptc)蛋白和S moothened(S mo)蛋白组成。
Ptc是一种12次跨膜蛋白,有2个细胞外结合域和1个细胞内结合域,具有结合HH配体和抑制S mo的二种功能。
人类有两种Ptc同源基因:Patched hedgehog1(Ptc1)和Patched hedgehog2(Ptc2)。
S mo是一种7次跨膜蛋白,属于G蛋白偶联受体超家族成员,负责细胞内信号传导和靶基因的激活。
关于Ptc与S mo相互作用的机制,最近在脊椎动物中发现初级纤毛在其中发挥了重要作用,初级纤毛是一种突出于细胞表明的细胞器,大多数脊椎动物细胞中均存在这种结构,它的主要功能是作为一种感受细胞外信号的机械传感器,发挥机械信号转导的功能。
当HH蛋白没有与受体Ptc1结合时, HH信号通路处于未激活状态,Ptc1定位于初级纤毛,通过抑制S mo在初级纤毛的积聚来抑制S mo的功能,从而阻断了HH信号通路传导;当HH蛋白与受体Ptc1结合时,Ptc1与初级纤毛脱离,导致S mo在初级纤毛积聚,Ptc对S mo的抑制作用被解除,从而激活HH信号通路下游的核转录因子Ci或Gli,最终激活HH信号通路靶基因的转录[3]。
除了Ptc受体外,近来在脊椎动物中又发现2个基因编码的蛋白质与HH 配体结合,即CDON/C DO(cell adhesi on molecule-related/ down-regulated by oncogenes)和BOC(br other of CDON/ CDO),分别编码Cdon蛋白和Boc蛋白。
Cdo和Boc是包含有4个免疫球蛋白结构域和2个Ⅲ型纤连蛋白结构域的跨膜蛋白,并通过其Ⅲ型纤连蛋白结构域与HH配体结合后发挥效应作用,二者和Ptc共同表达在细胞膜上,与HH配体结合后,表现出协同作用,共同激活HH通路下游信号级联放大反应[4]。
在小鼠模型中,二者缺失会导致前脑无裂畸形,与SHH蛋白缺失导致小鼠前脑无裂畸形类似,表明Cdo和Boc在HH信号通路中起重要作用[5]。
在果蝇中也有类似的同源蛋白称为I hog(interference hedgehog)and Boi(br other of ihog),它们作为共受体(co-recep t or)与Ptc受体一样定位于细胞膜上,并能与HH蛋白结合,促进HH蛋白与Ptc相互作用[6]。
1.3 核转录因子 果蝇只有一种,称为Ci(cubitus interrup tus)。
脊椎动物有3种,称为Gli(gli oma-ass ociated oncogene homogl og),即Gli1,Gli2和Gli3,三者功能各不相同。
Gli1起着转录激活因子的作用;Gli2通常起着转录激活因子的作用,但保留部分转录抑制功能;Gli3主要起着转录抑制因子的作用。
Ci与Cos2蛋白(一种具有动力素样功能的蛋白)、糖原合成激酶3 (GSK3)、蛋白激酶A(PK A)、酪蛋白激酶1(CK1)、丝氨酸/苏氨酸激酶Fused(Fu)在细胞内组成Cos2复合物。
当HH蛋白没有与受体Ptc结合时,Cos2复合物中的激酶使Ci 磷酸化,磷酸化的Ci被一种称作Sl m b的泛素连接酶识别, Sl m b将Ci泛素化,泛素化的Ci然后被蛋白酶体降解成转录抑制因子Ci R,Ci R进入细胞核与靶基因结合,抑制靶基因的转录;当HH蛋白与受体Ptc结合后,S mo被激活,接着S mo 又激活Fu,Fu使Cos2磷酸化,于是Cos2复合物构象发生改变,未降解的全长Ci从Cos2复合物中脱离,形成转录激活因子Ci A,Ci A进入细胞核启动下游靶基因的转录[7]。
1.4 下游靶基因 HH信号通路的靶基因在不同的物种中有所不同,果蝇的靶基因包括Ptc、H I B、Pxb等,脊椎动物的靶基因包括Gli1、Ptc1、Hhi p、M I M等,这些靶基因产物在HH信号通路的调控、正常胚胎发育和分化中起着重要作用[8]。
2 HH信号通路的调控 HH信号通路是以浓度依赖的方式调控细胞的分化。