线粒体病-北京大学3

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主要内容
1. 2. 3. 4. 5. 6. 定义和发展史 MtDNA的特点和发病机制 主要临床表现 常见类型 辅助检查、诊断和鉴别诊断 治疗和管理
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临床分型
1. 线粒体肌病 2. 线粒体脑肌病 3. 线粒体神经病
4. 线粒体脑病
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其他器官存在病变
• 皮层的海绵样改变
Wang Z, Qi XK, Yao S, Chen B, Luan X, Zhang W, Han M, Yuan Y. Phenotypic patterns of MELAS/LS overlap syndrome associated with m.13513G>A mutation, and neuropathological findings in one autopsy case.Neuropathology. 2016-12-20 2010; 30.604-614.
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发病率
• 成年人mtDNA突变率为1/5000，而线粒体病核 基因突变率为2.9/10万。我国至今没有线粒体 病的流行病学资料，但mtDNA突变是我国遗传 性视神经病最常见类型，mtDNA的3243点突变 出现在1.69%的糖尿病患者，国内多个医院几 十、上百或上千例线粒体病的报道，提示该病 并不十分罕见。
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病理改变模式
• ①基底节型：基底节受累早于脑干，也可以伴 随白质损害； • ②脑干型：脑干先受累，伴或不伴基底节以及 白质受累； • ③白质型：基底节完整，脑干在后期累及。
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3、Kearn-Sayre综合征 KSS
• 母系遗传 • 20岁前发病。 • 先持续性眼外肌瘫痪，而后视网膜色素变性导 致的视力下降以及心脏传导阻滞导致的心慌胸 闷症状 • 伴随肢体无力、小脑性共济失调、神经性耳聋 以及智能减退。 • 多因心脏病而猝死。
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4、线粒体神经胃肠脑肌病 MENGIE
2016-12-20 刘淇，刘靖，冷颖林，等。线粒体DNA单一大片段缺失患者61例临床表型和 基因型分析。中华神经科杂志，2015，48：382-389。
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Fra Baidu bibliotek24
2、线粒体肢带型肌病 MLGM
• 母系异常 • 多在儿童或青少年发病 • 主要表现为四肢近端肌无力、运动不耐受及肌 痛，休息后好转 • 可以伴随其他系统非特异性受累表现
• 常染色体隐性遗传 • 发病年龄多在青少年期。 • 先有胃肠神经病，表现为腹泻、便秘或周期性 的假性肠梗阻或胃瘫，导致消瘦或恶病质。 • 伴随眼外肌瘫痪，表现为眼睑下垂和眼球活动 障碍。 • 常存在周围神经病和感音神经性耳聋。
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唐吉刚，李传芬，李靖，等。线粒体神经胃肠脑肌病一例临床、病理及基因 分析。中华神经科杂志，2014，47：26-29。
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Chen J, Xu K, Zhang X, et al. Mutation screening of mitochondrial DNA as well as OPA1 and OPA3 in a Chinese cohort with suspected hereditary optic atrophy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014; 55: 6987-6995.
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MGT染色
• 1963年Engel改良了MGT染色，1966年Price用 冰冻切片进行MGT染色
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酶组织化学染色
1967 Coleman建立酶组织化学染色方法
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电镜检查
1971年Engel发现RRF，电镜下线粒体堆积
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赵丹华，栾兴华，陈彬，等。8例肢带型线粒体肌病患者的临床、病理特点和 线粒体基因突变分析。中国神经免疫学和神经病学杂志。2010；17：334-337.
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3、线粒体胃肠肌病 MGID
• 以胃肠道症状为主要表现，伴随进行性消瘦， 有时轻度腹泻。 • 肌酶升高或正常，血乳酸升高。全消化道造影 显示胃下垂，小肠蠕动功能亢进。 • EMG示肌源性损害，神经传导速度正常。 • 头颅MRI正常。
1. 2. 3. 4. 5. 6. 定义和发展史 MtDNA的特点和发病机制 主要临床表现 常见类型 辅助检查、诊断和鉴别诊断 治疗和管理
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线粒体病的基因分类
• 核DNA缺陷 • MtDNA缺陷 • MtDNA和核DNA间的信号传递障碍
– – – – – 底物转运或利用障碍 蛋白运输障碍 三羧酸循环障碍 氧化磷酸化耦联障碍 呼吸链缺陷
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线粒体功能改变
线粒体正常功能 产生ATP，占功能的50% 产生95%的活性氧 调节细胞氧化还原平衡 调控细胞的调亡 病理状态下的功能改变 ATP合成障碍 氧自由基增加 细胞内的氧化还原失衡 诱导细胞凋亡
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主要内容
1. 2. 3. 4. 5. 6. 定义和发展史 MtDNA的特点和发病机制 主要临床表现 常见类型 辅助检查、诊断和鉴别诊断 治疗和康复
• 肌肉
– 疲劳 – 肌无力 – 横纹肌溶解
• 周围神经:
– 感觉神经病 – 自主神经病
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其他器官
• 眼部
– 眼外肌瘫痪 – 视力或视野：
• 皮层盲 • 色素性视网膜病 • 视神经病
• 身材矮小 • 糖尿病 • 心脏
– 传导阻滞 – 心肌病
• 耳
– 听力下降
• 消化系统
– 假性肠梗阻 – 肝功能衰竭
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1、线粒体脑肌病伴高乳酸血症及 卒中样发作，MELAS
• 母系遗传，男:女=1.53:1 • 发病多数在2-31岁之间，极少在40岁后。 • 反复卒中样发作，多种类型的癫痫发作、智能 发育迟滞或痴呆、头痛、皮质盲、多毛、呕吐 和发热是最常见症状。 • 伴随四肢疲乏无力、听力下降和身材矮小等， 出现糖尿病、心肌病、肾病、视网膜病、胃肠 病。可以重叠Leigh综合征。 • 在发病后10-15年死亡。
生化诊断
基因诊断
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临床病理、生化、基因诊断
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国内
• 1986年陈清棠教授和林世和教授对线粒体病进 行报导，郭玉璞教授对病理进行报道。目前多 家医院有能力对此病进行诊断，国内报道的线 粒体相关文章有2000余篇， • 研究手段包括生化、基因、病理、影像学和电 生理检查，不仅诊断了目前已知的所有线粒体 病类型，还首次发现了几个新的疾病亚型和基 因突变。
2016-12-20 Wang Z, Qi XK, Yao S, et al. Phenotypic patterns of MELAS/LS overlap syndrome 29 associated with m.13513G>A mutation, and neuropathological findings in one autopsy case. Neuropathology. 2010;30: 606-614.
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一般临床表现
• 发病年龄
– 婴儿: Leigh病、Alper病 – 儿童: MELAS; MERRF; Leigh；肌病和心肌 病；KSS – 成人: 进行性眼外肌瘫痪; MELAS
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神经系统
中枢神经
– – – – – – – 共济失调 癫痫发作 肌张力异常 偏头痛 精神运动倒退 痴呆 发作性脑病
（一）线粒体肌病
1、慢性进行性眼外肌瘫痪 2、线粒体肢带型肌病 3、线粒体胃肠肌病
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1、慢性进行性眼外肌瘫痪 CPEO
• 母系或常染色体遗传。 • 多在青少年期缓慢发病。 • 单纯CPEO：对称性持续性眼睑下垂和眼球活 动障碍，逐渐出现吞咽困难、四肢近端无力 • CPEO叠加：听力下降、轴索性神经病、共济 失调、抑郁、帕金森病、性腺功能低下和白内 障。
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国外
线粒体病研究史
临床病理诊断 1951年Leigh描述亚急性坏死性脑脊髓病，后证实线粒体病 1958年Kearns-Shy描述KSS综合征 1962年Luft 报道线粒体肌病。后证实氧化磷酸化脱偶联异常 1963年Engel改良了高茂瑞染色方 1966年Price用冰冻切片进行 MGT 染色 1967 Coleman通过酶组织化学诊断线粒体肌病 1969年Brandley 对脂肪代谢性肌肉病进行描述 1971年Engel发现 RRF，电镜下线粒体堆积 1972Hudgson 发现氧化代谢异常 1975年Sengers 在线粒体病发现乳酸血症 1977年Shapira首先报道线粒体脑肌病 1979年Morgan-Hughes发现线粒体呼吸链异常 1980Fukuhara报道MERRF 1981 年 Anderson 测定人类 mtDNA 的全长序列，提出母系遗传概念。 1988年Holt和DiMauro分别在患者发现mtDNA突变和缺失。
神经系统线粒体病研究进展
袁云 北京大学第一医院神经内科 2015.9.12
主要内容
1. 2. 3. 4. 5. 6. 定义和发展史 MtDNA的特点和发病机制 主要临床表现 常见类型 辅助检查、诊断和鉴别诊断 治疗和康复
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1、线粒体病的定义
因遗传基因异常引起线粒体代谢酶的缺陷导致 ATP合成障碍而出现的一组多系统疾病，也称 为线粒体细胞病。 遗传方式:母系遗传、常染色体遗传和性连锁遗 传。 神经系统线粒体病是指以神经系统损害为主要 临床病理特点的线粒体病
2、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维 MERRF
• • • • 母系遗传 多见于儿童 表现为各种癫痫发作 伴随肌无力、共济失调、耳聋、智力低下、视 力下降，偶尔伴发多发性对称性脂肪瘤。 • 可以叠加MELAS。
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Liu K, Zhao H, Ji K, Yan C. MERRF/MELAS overlap syndrome due to the m.3291T>C mutation. Metab Brain Dis. 2014; 29: 139-144.
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（三）、线粒体脑病
• 1、Leigh综合征 • 2、Alpers综合征 • 3、脊髓小脑共济失调伴癫痫发作综合征
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1、Leigh综合征 LS
• 母系或常染色体遗传， • 多见于婴幼儿，偶尔出现在青少年以及成年人。 • 精神和运动发育延迟、运动功能倒退或肢体无力以及 癫痫发作是最常见症状， • 伴随眼球活动障碍、共济失调、视力下降和听力丧失， 随疾病发展出现呼吸节律异常或呼吸衰竭。 • 可以重叠其他类型线粒体病的表现。 • 一般在发病后数年死亡，个别患者呈良性病程。
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袁云，王朝霞，秦炯，等。线粒体胃肠肌病二例的临床和病理研究。中华 神经科杂志，2003，36；142-145。
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（二）线粒体脑肌病
1、线粒体脑肌病伴高乳酸血症及卒中样发作
2、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维 3、Kearn-Sayre综合征。 4、线粒体神经胃肠脑肌病。
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脑活检一般不用于诊断
• 皮质深部的层样损害，并非板层样坏死
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mtDNA基因检查
1981年Anderson测定人类mtDNA的全长序列，提出母 系遗传概念。 1988年Holt和DiMauro分别在线粒体病患者发现 mtDNA突变和缺失。
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主要内容
Ma YY, Wu TF, Liu YP, et al. Genetic and biochemical findings in Chinese children with Leigh syndrome. J Clin Neurosci. 2013;20: 1591-1594. 2016-12-20 Zhang Y, Yang YL, Sun F, et al. Clinical and molecular survey in 124 Chinese patients with Leigh or Leigh-like syndrome. J Inherit Metab Dis. 2007;30:265.