阿司匹林的合成路线

阿司匹林的合成

阿司匹林的合成路线现状小结

阿司匹林即乙酰水杨酸。是一种常用的退热镇痛药和抗风湿类药。近年来的研究表明它在防治心血管疾病方面也有较好的疗效。乙酰水杨酸的合成通常采用水杨酸和乙酸酐为反应原料，用浓硫酸或浓磷酸作催化剂来加速反应，这种方法反应速度相对较慢，产率60％左右，且易产生副反应，对生成设备有较强的腐蚀性⋯。以下是对阿司匹林传统合成路线的改进。

1．酸性催化剂

酸性催化剂催化合成阿司匹林的机理如下：在酸作用下，乙酸酐中羰基碳原子的正电性增强，使乙酸酐中酰基容易向羟基转移形成酯基，即完成乙酰水杨酸的合成。催化剂酸性越强，氢质子流动性越好，越易于催化酯基的生成，但在乙酰水杨酸的合成中，催化剂酸性太强，也会造成水杨酸分子中羧基与另一水杨酸分子中的酚羟基脱水酯化，生成较多的酯聚合副产物。因此，以浓硫酸为催化剂合成阿司匹林的反应为基础，人们对酸性化合物替代浓硫酸为催化剂合成阿司匹林进行了大量研究，取得了可喜成果。酸性催化剂包括路易斯酸、固酸、有机酸、酸性无机盐、酸性膨润土等。

(1)以A1C13，BiCl等Lewis酸为催化剂:

在85℃合成了阿司匹林，收率分别为72．6％和68．3％。该方法消除了环境污染，产品质量较好，但收率中等。

(2)用微波辐射法制备的活性二氧化锡固体酸为催化剂:

85℃下，反应45 min可使阿司匹林收率达到81．6％，产物中酯聚合物的含量较少，所得产品为纯白色，可在干燥箱中加热干燥，而且乙酰水杨酸极少水解。活性二氧化锡性质稳定，操作安全，所得产品容易分离，回收的二氧化锡除去少量杂质可重复使用。

(3)用对甲苯磺酸作催化剂:

收率为94．4％,对甲苯磺酸为固体有机酸，经济易得，污染少，收率高，操作方便，具有较好的工业化前景。

(4)用酸性无机盐NaH3PO4，NaHSO4为催化剂:

在75℃下，反应30 min阿司匹林收率分别为76％和87％。酸性无机盐较温和，用量少，不腐蚀设备，反应过程以固相存在，反应完毕经热过滤即可与产品分离，符合绿色化学要求，值得借鉴。

(5)以酸性活化膨润土为催化剂:

在85～90℃下，反应0．5～1 h阿司匹林收率达90．4％。膨润土具备二维通道和大孔分子筛的性质，用酸处理后所得的酸性膨润土催化酯化反应最大优点是收率高，催化剂经热过滤与产品分离后，再经干燥、净化、活化处理，可反复使用，成本低，不污染环境，是一种绿色催化剂。但酸性膨润土需要一个制备过程。

2．碱性化合物为催化剂

基于碱性化合物能与水杨酸反应、能破坏水杨酸分子内氢键、活化水杨酸的羟基机理，许多碱性化合物可以作为催化剂合成阿司匹林。常见的催化剂包括强碱、弱碱和弱酸强碱盐。

（1）以氢氧化钾为催化剂合成阿司匹林：

收率为90％，他认为碱性化合物作为催化剂优于酸性化合物。酸性化合物为催化剂反应温度均在75℃以上，较高的温度和酸性环境会导致聚合物乙酰水杨酸酐的生成，乙酰水杨酸酐可以导致人体过敏。以氢氧化钾为催化剂，反应温度为60"---65℃，产品中过敏性物质含量减少且产品收率高。

（2）以无水碳酸钠和吡啶弱碱性物质为催化剂：

收率分别为71％和80．2％，以无水碳酸钠为催化剂，反应完毕可趁热过滤将其除去，减小了对设备的腐蚀和对环境的污染。吡啶催化效果优良，收率高，适合工业化生产，但较易吸水形成共沸物，使反应温度较难控制，且反应中产生难闻的气味。

（3）以弱酸强碱盐醋酸钠、苯甲酸钠为催化剂：

条件分别为65℃，30min和60～65℃，20～30 min，收率分别为81．9％和82．8％，均较高。这类催化剂催化活性高，反应安全，后处理简单，是一类较好的环境友好催化剂，值得工业化借鉴。

3．维生素C为催化剂

维生素C是一种内酯类化合物，分子中有一双烯醇结构，呈酸性和还原性，对酯化反应有一定的催化作用，催化效率与温度有关。用维生素C催化了水杨酸乙酰化合成阿司匹林的反应，在60～80℃下，反应10～25 min，收率大于87％。用维生素C为催化剂催化的该反应，反应速度快，操作简单，催化剂无需回收，反应条件温和，不腐蚀仪器设备，对环境无污染。维生素C是一种常见的维生素类药，价廉易得，以其作为催化剂具有独特的优势，具有一定的工业应用前景。

4．以三氯稀土为催化剂

三氯稀土是一种简单、便宜和易得的Lewis酸，具有可溶性强、可回收再使用、对设备腐蚀轻、无污染等优点，是一种可望用来解决传统Lewis酸造成环境污染问题的环境友好催化剂，符合绿色化学的时代潮流。

三氯稀土催化阿司匹林的合成反应，在80～90℃下，反应30 min，收率分别为87．2％。用三氯稀土作催化剂与用浓硫酸作催化剂效果相当。用三氯稀土作催化剂，其优点在于反应结束分离出产品后，将水溶液蒸干，剩余物可再次用于该反应的催化，采用相同的反应条件，重复利用3次，产率不变，但较贵的价格是其缺点。

5.以强酸树脂环境友好催化合成阿司匹林。

强酸性阳离子交换树脂作为催化剂合成阿司匹林的实验室最好条件是：水杨酸用量为3.0g，乙酸酐用量为6mL，n(水杨酸)：n(乙酸酐)=1：3．强酸性阳离子交换树脂用量为反应物总量的3％时，75℃．反应30min，产率为78．6％。用强酸性阳离子交换树脂作催化剂比传统的浓硫酸作为催化剂合成阿司匹林有更高的收率，且无腐蚀性，不污染环境，反应重现性好．且重复使用强酸性阳离子交换树脂作催化剂时，阿司匹林的产率不会有太大变化，可见强酸性阳离子交换树脂是一种重复性较好的催化剂。随着重复次数的增加，有少量树脂粉化，可以适当补加新树脂。强酸性阳离子交换树脂作为一种绿色催化剂，催化活性高，后处理简单，可重复利用3次，所得产品结晶色泽好，在工业生产中，可简化生产工艺，节省能源，最主要的是它可以避免如浓硫酸催化时对羟基苯甲酸的破坏以及引起自身缩合等副反应。

6.以离子液体作合成阿司匹林的催化剂

用Br-nsted酸性离子液体代替浓H2SO4为催化剂催化乙酸酐和水杨酸合成阿司匹林的效果。以离子液体作合成阿司匹林的催化剂产率和以浓硫酸为催化剂相当或者更好，且反应后较容易从体系分离出来，并可多次循环使用，是目前所研究出的较有研发前途的阿司匹林合成催化剂。虽然离子液体合成阿司匹林的研究刚刚起步，虽然目前使用的离子液体合成成本普遍较高，且具有一定的毒性，并不是完全绿色的催化剂，但我们应该理性的看待离子液体，在看到它的缺点同时也应该看到它的优点。离子液体催化性能较高、重复使用性好，不挥发、不易燃，更重要的是可以通过调整阴阳离子组合或“嫁接”适当的官能团来制得“量身定做”的离子液体。这就为寻找更适合阿司匹林合成的离子液体提供了无限可能。