肺癌靶向治疗的MET靶点与KRAS靶点

肺癌靶向治疗的MET靶点与KRAS靶点

过去十几年以络氨酸蛋白激酶（Tyrosine Kinase）为分子靶点的抗癌新药研发取得了良好的回报，发现了Imatinib（靶向BCR-ABL、KIT）、Lapatinib（靶向HER2）、Gefitinib和Erlotinib（靶向EGFR）、Cetuximab（抗EGFR单抗）、Crizotinib（EML4-ALK）、Vemurafenib, Dabrafenib（靶向BRAF）等抗癌药。这些分子靶点的一个共同之处都是因基因突变被激活，而后通过不同的下游信号传导通路，促进了肿瘤的发生和增殖。换句话说，这些都是肿瘤的致病基因，抑制这些靶点均能不同程度的抑制肿瘤增生。而且以往的临床经验证明，这些络氨酸激酶抑制剂并不是特异性越高越好，适当的一药多靶显示明显的临床优势。除此之外，Tyrosine Kinase是一个大家族，发现特异性极的选择性Tyrosine Kinase抑制剂对药物化学家来说也是一个挑战。

MET也称c-Met或肝细胞生L因子（Hepatocyte Growth Factor，HFG）受体，是一种络氨酸激酶（Tyrosine kinase）。MET一般在上皮细胞组织表达。MET的激活机制有多种，比如过度表达、基因扩增、基因变异、自源性或旁源性的HGF激活等。有肿瘤遗传学证据表明MET的变异可以致癌，且多见于多发性髓样瘤和脑胶质瘤。抑制MET可以抗癌有间接的临床证据。比如辉瑞的Crizotinib是ALK抑制剂，2011年获得FDA批准用于治疗ALK激活变异的非小细胞肺癌，Crizotinib同时也是MET抑制剂，相信其抗癌效果与同时抑制MET有关。BMS/Exelixis的Cabozantinib也同时抑制MET和VEGFR2，在2012年获得FDA批准用于治疗甲状腺癌。另外，许多TKI耐药的病人呈现MET激活，也间接地支持MET作为一个有效的抗癌分子靶点。

MET抑制剂作为抗癌药的开发也会有很多挑战。如果MET激活是由基因扩增造成，抑制MET蛋白可能进一步激活其基因的表达，产生更多的MET。真是野火扑不尽，随风吹又生。第二个难点是尚无有效的生物标记物去确定MET过度表达的适应人群。目前的MET抑制剂主要用于治疗非小细胞肺癌、乳腺癌、食道癌、前列腺癌、甲状腺癌等。因为HFG是到目前为止唯一已知的MET配体，抗HGF的单克隆抗体也可以抑制MET的信号传导。虽然和抗EGFR单抗或小分子EGFR抑制剂相比MET抑制剂的开发至少慢了十年，但以往EGFR抑制剂的临床经验将有助于MET抑制剂和抗HGF单抗的成功开发。处于临床开发阶段的小分子MET抑制剂有GSK-1363089（GSK、Exelixis）、ARQ197（ArQule）、JNJ-38877605（强生）、BMS-777607（施贵宝）、MK-2461（默克）、E7050（Eisai）、PF-02341066/PF-04217903（辉瑞）、AMG-458（安进）等，抗HGF单抗包括Onartuzumab（基因泰克）、TAK701（Takeda）、Ficlatuzumab（AVEO）和Rilotumumab（安进）等。无论如何，目前证

据表明MET应该是一个不错的抗癌分子靶点。

KRAS指的是Kirsten RNA Associated Rat Sarcoma 2 Virus基因在人体内的同源基因。文献指出当KRAS发生突变时，不管使用EGFR抑制剂或是EGFR单克隆抗体治疗都无效。所有真核细胞中均存在Raf/MEK/ERK这一传导通路，作为该通路的上游基因，RAS基因在多种肿瘤中发生突变，或可直接参与Raf/MEK/ERK的激活过程。KRAS属RAS家族的一员，15%-20%的非小细胞肺癌患者存在RAS基因突变，其中90%为KRAS基因突变；大约有80%的KRAS基因突变发生于12号密码子上，其余则主要位于13号和61号密码子上。虽然KRAS的发现比EGFR早二十多年，但由于研发难度大，目前针对KRAS的靶向药物少之又少，在临床实验阶段的目前仅有Antroquinonol和AZD6244。其中AZD6244主要作用于RAS基因下游调控因子MEK1/2，而Antroquinonol直接作用于RAS基因，为该通路中讯息传递上游因子，调控整个RAS通路。作为唯一被证实安全性良好且直接作用于RAS的抑制剂，Antroquinonol有望在2015年作为非小细胞肺癌的常规治疗用药。

致癌蛋白已成为目前癌症治疗的新目标，设计靶向药物可专一性的杀死带有相关靶点的癌細胞。靶向治疗的副作用较传统化学治疗低，是癌症治疗的革命性突破。依据此原则，当我们使用靶向药物时，一定要先以正向指标筛选不会漫无目标的治疗。最近的资料显示，KRAS突变可作为EGFR疗法的负向生物指标。如何增加KRAS突变检测的准确性以及快速检测的方法已成为临床中重要的议题。