血浆特定蛋白全新标志物-游离轻链(西门子)

血浆特定蛋白全新标志物-游离轻链(西门子)

血浆特定蛋白全新标志物-游离轻链

免疫球蛋白（Ig）是由2条重链和2条轻链由二硫键连接而构成。重链（H链）有γαμδε 5 种，而各类Ig（G、A、M、D、E）的轻链（L链）均相同，L链分为κ（Kappa）、λ（Lambda）2个型别。一个Ig单体中两条L链是形同的，不可能是一条κ链和一条λ链。由于B细胞发育过程中κ轻链基因重排具有优先性，所以正常人体内携带的κ轻链免疫球蛋白成熟B细胞多于携带λ轻链免疫球蛋白的成熟B细胞，两者的比例约为2:1。所以，人体中κ轻链约占65%，λ轻链约占35%，不同人种间稍有差异。正常个体每天产生L轻链约500mg，由于L轻链的分子量明显小于H链，因此L链的合成速度快于H链，合成的L链除

了跟H链形成完整的Ig分子外，将近40%的L 链是游离的。

对于正常成人而言，血清FLC主要通过肾脏清除和代谢，清除速率和分子大小有关。肾小球相对分子质量在40～60×103的小分子物质可以自由滤过，L链的相对分子质量约22．5×103，因此可以自由通过肾小球，然后在近曲小管被重吸收和代谢。。正常个体每天产生约500mg L链，几乎全部从肾小球滤过，几乎全部又从近曲小管重吸收，终尿中只有1～10mg左右的L链。κ链为小分子并通常为单体，其滤过速率比λ二聚体快将近3倍，虽然κ型L链总量约为λ型L链的2倍，但是最终导致血清中游离型K／入的比例低于2，血清中

L链的量最终取决于B细胞的合成分泌与肾脏清除的动态平衡结果。对于肾功能正常的浆细胞病（PCD）患者只有L链量超出近曲小管的最大重吸收能力(10～309／d)才有可能形成溢出性蛋白尿，从而在终尿中检测到。如L链的量继续分泌增加远大于肾脏的重吸收能力进入远曲小管并且可能形成管型堵塞肾小管，导致肾小球坏死肾功能下降，血清中的L链进一步升高，L链半衰期延长，而尿中L链减少，残存的肾单位势必滤过更多的L链，如此恶性循环，最终肾功能进一步恶化。因此，血清FLC 的水平和病情密切相关，而尿L链水平则与病情不完全平行。

正常人血清FLC的量极少，常规的血

清蛋白电泳（SPE），甚至免疫固定电泳（IFE）由于检出低限阈值较高，无法检测出正常人血清FLC。90年代中期开始采用免疫比浊法使用多克隆抗体检测血清FLC，但由于检测抗体特异性不强，与完整Ig之间有交叉反应，还因为L链本身易聚合形成多聚体导致检测结果不准确。西门子公司研发出针对L链“隐藏区”表位（图1），单克隆抗体只与FLC结合，而不与完整的Ig上的L链结合，因此敏感性高，特异性强。

图1. L 链“隐藏区“表位

FLC在多发性骨髓瘤中的应用早期主要应用于轻链型多发性骨髓瘤（LCMM），LCMM出现临床表现时均可发现尿、血清L链水平升高，并随着有效化疗尿L轻链水平很快回复正常，而血清L链水平仍为降至正常，提示血清L轻链对残余病灶更为敏感【1,2】。研究也发现与正常健康人群相比较，浆细胞患者血清FLC绝对值明显要高，有效治疗后下降，复发是随即再次上升【3】。在所有多发性骨髓瘤中，不分泌性多发性骨髓瘤（NSMM）即使采用IFE 技术，这些患者不论在血、尿中均检测不到M 蛋白。然而，Drayson等【4】在28例NSMM

中发现68%患者血清L链水平异常。也有研究发现全部5例NSMM均可检出异常的L链【5】。因此，NSMM患者采用FLC的检测可以较好

地随访评估这类患者，而不必象以前一样重复地进行骨髓细胞学检查和全身同位素扫描来评估病情。

LCMM和MSMM约占所有多发习惯骨髓瘤的20%，剩下约80%的多发性骨髓瘤患者的浆细胞分泌完整的Ig。研究表明，分泌完整Ig分子的多发性骨髓瘤患者96％可检出FLC异常，更有趣的是血清FLC水平和完整Ig 水平不相关(r

用FLC的检测具有潜在的临床使用价值，对此类患者采用完整的Ig检测方法评估病情可能显示为病情明显缓解，因此FLC有助于正确评估

病情和残余病灶。同样地，如果这类患者病情复发，FLC水平要先于完整Ig水平出现异常。提示即使是对分泌完整Ig分子的MM患者，FLC的检测对评价疗效、随访疾病复发等亦要早于完整Ig分子检测。这样，便于临床医师早

期判断治疗效果以及患者对化疗是否耐药，及时调整治疗方案，避免不必要的化疗损害。此外，由于L链半衰期明显短于完整Ig，FLC可早于完整Ig准确的区分PCD患者移植前疾病的缓解情况，反之亦然，PCD患者移植后如疾病复发FLC水平异常也早于完整Ig【7,8】。

血清FLC检测对于淀粉样变性也具有意义。Katzmann等检测110例淀粉样变性患者，91%的患者血清FLC异常【9】。对于轻链沉积症患者FLC检测同样表现相当敏感【10】。Dispenzier等【11】回顾性分析93例淀粉样变性患者自体外周血干细胞移植术疗效，结果发现，FLC基线水平高者死亡风险也显著增高，高FLC 基线水平和多器官受累相关，提示高FLC水平和疾病进展相关。第十届国际淀粉样变性论坛已达成共识，采用血清FLC的检测作为淀粉样变性诊断、评价病情及预后的主要指标【12】。

单克隆丙种球蛋白病（MGUS）被认为是一种癌前病变，每年约有1%患者转变为恶性淋巴增值性疾病，而其中超过半数的患者进展为MM。血清FLCκ/λ的比值异常是MGUS病情进展

的独立危险因素【13】。有些学者甚至应用FLC 进行脑脊液检测，用于诊断、监测中枢神经系统炎症性疾病【14】。

综上所述，血清FLC在浆细胞疾病的诊断、监测、预后等方面具有明显优势，散射比浊法高度敏感，高度特异性的检测方法更为进一步研究提供快速准确的检测方法，随着临床意义被人们所认识，未来还会发现FLC更广泛的临床应用。

1Bradwell AR，arr—Smith HD，Mead GP，et a1．Serum test for assessment of patients with Bence Jones myeloma．Lancet，2003，361(9356)：489—491.

2Abraham RS，Clark RJ，Bryant SC，et a1．Correlation of serum immunoglobulin free light chain quantitation with urine Bence Jones protein in light chain myeloma[Technical Brief]．Clin Chem，2002，48(4)：655—657.

3Shimizu K，hoh J，Sugiura I，et a1．Evaluation of the clinical relevance of serum measurements of free—light chains in patients with multiple myeloma．Rinsho Ketsueki，2006，47(4)：303—309．4Drayson MT，Tang LX，Drew R，et a1．Serum free light—chain measurements for identifying and monitoring patients with nonsecretory multiple myeloma．Blood，2001，97(9)：2900—2902．5Katzmann JA。Abraham RS，Dispenzieri A，et a1．Diagnostic performance of quantitative K and X free light chain assays in clinical practice．Clin Chem，2005，51(5)：878—881．

6Mead GP，Carr—Smith HD，Drayson MT，et a1．Serum free light chains for monitoring multiple myeloma．Br J Haematol，2004，l 26 (3)：348—354．

7Pratt G，Mead GP，Godfrey KR，et a1．The tumor kinetics of multiple myeloma following