药物中间体

O CH O 2N NHCOCH3
OH
A l[O C H (C H 3 ) 2 ] 3 (C H 3 ) 2 C H O H O 2N
OH CH NHCOCH3 (±) th reo OH H 2O HCl O 2N
OH CH N H 2 .H C l (±) th reo OH O 2N N aO H
• 1944年，青霉素因治好了英国首相丘吉尔的肺炎而闻 名于世。
• 青霉素对人类最显著的贡献是在第二次世界大战规模 最大的登陆战——诺曼底战役中，它救治了无数迎着 德军炮火登陆而负伤的盟军士兵。
• 如果说，原子弹是第二次世界大战中杀伤力量最强 的武器，那么，青霉素就是从这个战场拯救生命最 多的药物。难怪有人把原子弹、雷达和青霉素并列 为第二次世界大战期间的三大科学发明。为了表彰 这一造福人类的贡献，弗莱明、钱恩、弗洛里于 1945年，共同获得诺贝尔医学和生理学奖。
7.2.6、磺胺类药物
H 2N
N O CH3
SO 2 NH R
新诺明 SMZ
R=
N
R=
磺胺嘧啶 SD
• 1932年，德国生物化学家杜马克在试 验过程中发现，“百浪多息”对于感染 溶血性链球菌的小白鼠具有很高的疗效。 后来，他又用兔、狗进行试验，都获得 成功。这时，他的女儿得了链球菌败血 病，奄奄一息，他在焦急不安中，决定 使用“百浪多息”，结果女儿得救。 • 1939年，杜马克被授予诺贝尔医学与 生理学奖。
• 抗生素产生很多不良反应，这是大家屡见不鲜的。 比如小孩使用了庆大霉素、丁胺卡那霉素出现了耳 聋，以后会成为聋哑儿童，成人使用可能会有肾脏 的问题。还有红霉素里面的四环素，大量使用会造 成肝脏的损害，小孩使用会影响牙齿和骨骼的发育 问题。
β－内 酰胺环
头孢菌素类 7-氨基头孢烷酸 青霉素类 6-氨基青霉烷酸
统计数据表明：
70.8岁 我 国 居 民 平 均 寿 命 35岁 传 染 病 死 亡 率 1949年 35% 2000年
1949年
2000年
5％
以上两项指标已达到发达国家水平，其 原因主要是人民的生活水平提高了，同时还 有一个重要原因是医学水平大大提高，各种 药物得到了普遍应用！
药物
具有预防、诊断、缓解、治疗疾病及 调节机体生理功能的一类物质
•
常用头孢菌素的分类
• 第一代：头孢噻吩 cefalothin 头孢唑啉 cefazolin
头孢氨苄 cefalexin
头孢拉定 cefradin 等
• 第二代：头孢呋辛 cefuroxime 头孢孟多 cefamandole
头孢克洛 cefaclor 头孢丙烯 cefprozil 等
• 第三代：头孢噻肟 cefotaxime • 第四代：头孢匹罗 cefpirome 头孢利定 cefolidin 头孢曲松 ceftriaxone 头孢 吡肟 cefepime 头孢他定 ceftazidime 头孢哌酮 cefoperazone 头孢噻利 cefoselis 等
HO
H
氯霉素的合成
O CH3 O 2N Br2 O 2N O CH2 Br (CH2)6N4 C6H5Cl O 2N O Br (CH2)6N4 CH2 . C2H5OH HCl,H2O C6H5Cl
O CH2 O 2N N H 2 .H C l A c 2O
O CH2 A cO N a O 2N NHCOCH3 HCHO
2+结合
变黄
发育不全
妊娠４月以上的妇女
畸形、龋齿 发育障碍
禁用于
8岁以内的儿童
4. 肝、肾毒性 为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝 脂肪性坏死，加重肾功能不全，易发生于孕 妇 5. 过敏反应
药热、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剥脱性 皮炎
6. 维生素缺乏 制造维生素B、K细菌受抑，致口角炎、舌炎、 出血
7.2.3氢化骈四苯衍生物——四环素
分
天然 : 四环素（tetracycline） 土霉素（terramycin） 半合成 :
类
4次/d 4次/d
多西环素（doxycycline，强力霉素）
1~2次/d
米诺环素（minocycline，二甲胺四环素）
美他环素（metacycline，甲烯土霉素）
CH3 CH3 COONa
临床应用
1.链球菌感染
只要是以青霉素敏感的病原菌 感染的青霉素都是首选药 3. 螺旋体感染 4. G+杆菌感染
2. 脑膜炎(脑膜炎球菌)
不良反应
为青霉素最常见的不良反应
1. 变态反应：过敏性休克
过敏反应：使用青霉素的不良反应。严重过敏 会导致休克死亡，使用前必须进行皮试。
4.体内过程基本相似:口服难吸收,在 肠内成高浓度;肌注或皮下注射给药 吸收迅速;主要分布于细胞外液;在 肾皮质及内耳外淋液浓度较高,体内 不被代谢,大部分以原形从肾泄. 5.易产生抗药性,可产生完全或部分交 叉药性,产生机制是由于细菌产生钝 化酶 6.主要不良反应:耳毒性、肾毒性、神 经肌肉阻断及过敏反应：
第七章 医药中间体
7.1 概述
医药是人类在与疾病作斗争的过程中，不断累积起来的一 些对疾病具有预防、治疗和诊断作用的物质。
人类寿命的第一次飞跃
40岁
18岁
18世纪初人类寿命只有18岁 （疾病流行而以无力防治）
牛痘疫苗的发现，控制了天花的流行
人类寿命的第二次飞跃
青霉素的发现
65岁
18岁
40岁
1928年9月，英国细菌学家Alexander Fleming 发现青霉素。
OH CH NH2 (±) th reo OH
HO R e so lu tio n
H C H 2O H H NH2 C H 3O H C l2C H C O O C H 3
HO
H C H 2O H H N H C O C H C l2
O 2N
D -(-)-th re o
O 2N
不良反应
（本品毒性大，严格控制使用）
1. 抑制骨髓造血机能
1）可逆性血细胞减少（粒细胞、血小板、网织红
C），与剂量和疗程有关 2）再障—与剂量和疗程无关，少见，但死亡率高。 A. 前者可能与抑制造血细胞线粒体中核蛋白体70s 亚基有关
B. 后者可能患者有遗传性代谢缺陷，对氯霉素特 别敏感，可能为变态反应。死亡率可达50%
2. 灰婴综合征
新生儿、早产儿其肝代谢及肾排泄功能不完善
氯霉素蓄积 呼吸、循环衰竭，BP ，苍
白。出现症状后约40%患者在 2-3天内死亡。新 生儿、早产儿禁用。
3.
其他
受抑而引起维生素缺乏
二重感染：比四环素少见；亦可致肠道菌
过敏反应：皮疹、血管性水肿、结膜水肿
神经系统：视神经炎、周围神经炎、失眠、
幻视、中毒性精神病（大剂量）
天然青霉素：青霉素 G(penicillin G) 半合成青霉素
口服耐酸青霉素：青霉素 V(penicillin V) 耐酶青霉素：苯唑西林(oxacillin)
广谱青霉素：氨苄西林(ampicillin) 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：羧苄西林 抗G-杆菌青霉素：美西林(mecillinam)
7.2.4氨基苷类抗生素——链霉素
H 2N NH HN HO HO OH O O CH3 链霉素 OHC O OH H HN CH3 O OH OH H N NH2 HN OH
一.氨基苷类抗生素的共性
1.化学结构基本相似,碱性,易溶于水, 性稳定 2.抗菌谱极相似:对革兰氏阳性菌、革 兰阴性菌均有作用,主要对革兰氏阴 性菌有强抗菌活性,在碱性中作用增 强,静止期杀菌强
半合成青霉素的方法
• 1. 酰氯法：
O N H 2 .H C l C l 6 -A P A O H O N H NH2 O H H S N CH3 CH3 COOH H 3C ONa CH3 H NH2 O N H O H H S N CH3 CH3 COONa
2. 酸酐法
O OH H H 3C H 2C N O N O O NH C lC O O C H 2 C H 3 H N (C H 2 C H 3 ) 3 NH H 3C H 2C N O O N H O H H S H H 3C H 2C N O N O O O O NH N CH3 CH3 COOH N aO H H 3C H 2C N N O H NH N O O O N H O H H S N O O O O CH3 6 -A P A
二、半合成青霉素
• 1、耐酸青霉素：青霉素V 特点：耐酸，口服吸收好 抗菌谱同青霉素G，但抗菌活性稍弱， 不适用于严重感染。 不耐酶 主要用于轻度细菌感染，恢复期的巩 固和防止感染复发
2、耐酶耐酸青霉素
• 特点：耐酶、耐酸，但抗菌活性不如青 霉素 • 作用强度依次为：双氯西林＞氟氯西林＞ 氯唑西林＞苯唑西林 • 苯唑西林可用于耐药金葡菌感染
• 令人奇怪的是“百浪多息”只有在体内 才能杀死链球菌，而在试管内则不能。 巴黎巴斯德研究所的特雷富埃尔和他的 同事断定，“百浪多息”一定是在体内 变成了对细菌有效的另一种东西。于是 他们着手对“百浪多息”的有效成分进 行分析，分解出“氨苯磺胺”。其实， 早在1908年就有人合成过这种化合物， 可惜它的医疗价值当时没有被人们发现。 磺胺的名字很快在医疗界广泛传播开来。
3.抗菌谱:对革兰氏阳性、阴性球菌 (除肠球菌),革兰氏阳性杆菌,革兰 氏阴性杆菌 (除外绿脓菌)均有效
4.临床应用:价昂贵,很少首选，主用 于抗青霉素的金葡菌及Ｇ-杆菌所致 的呼吸道，泌尿道感染
7.2.2硝基苯基正丙烷衍生物—— 氯霉素类
O 2N H N H C O C H C l2 C H 2O H
2次/d
2次/d
不良反应
1. 胃肠道反应 刺激所致。恶心、呕吐、腹部不适 等。饭后服减轻（但减少吸收） 2. 二重感染 敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖。
1) 真菌病：念珠菌所致鹅口疮、呼吸 道炎、肠炎、阴道炎、尿路感染等 2) 假膜性肠炎（难辨梭菌）：脱水、 肠壁坏死、休克、可致死
3. 对骨、牙生长的影响 沉积于骨、牙，与Ca
• 图中央是青霉菌，周围是致病细菌。距青霉素 最远的细菌个大、色浓，活力十足；距青霉菌 较近的细菌个较小、色较浅，活力较差；而最 接近青霉菌的细菌个最小、色发白，显然已经 死亡
• 二战中，为了拯救战场上的大批伤员，急需大批青霉 素，美国政府甚至不惜动用军用飞机，从世界各地采 集含青霉菌的土壤以筛选分泌青霉菌种。 • 青霉素终于在1943年问世，自此，青霉素被广泛应用， 创造了一个绿色的医学奇迹，他击败了战时最可怕的 杀手——伤口感染。
CH3
基本结构： 是由一个多元碳的内酯大环附着一 个或多个脱氧糖所组成的一类抗生素。 特点：抗菌谱与青霉素相似，但抗菌强度 较弱。
代表药物：
14元环内酯：红霉素、克拉霉素、罗红霉素 15元环内酯：阿齐霉素 16元环内酯：乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交 沙霉素
不良反应
严重不良反应少见
1. 胃肠道反应 大剂量口服时 2. 肝损害 （如无味红霉素）长期服用时，转氨 酶升高，出现胆汁郁积性黄疸，停药后可恢 复 3. 血栓性静脉炎 静注时（红霉素乳酸盐） 4. 对肝药酶有抑制作用
3、广谱青霉素
• 特点：对G＋、G－均有杀菌作用，耐酸可口 服，不耐酶，对耐药金葡菌感染、无效， 主要用于G－杆菌感染，严重者与氨基糖苷 类合用 • 药物：氨苄西林 羟氨苄西林（阿莫西林）
头孢菌素(cephalosporins)
特点：
1.广谱半合成抗生素 。 2.抗菌作用强、耐酶、毒性低、 过敏反应少。 机制：与青霉素相同
(1)过敏反应:嗜酸性粒细胞增多,皮 疹,发热,严重过敏性休克(尤以链霉素 易引起，发生率仅次于青霉素G) (2)耳毒性(第八对脑神经损害) (A)前庭功能损害:眩晕、恶心、呕 吐、眼球震颤和共济失调、指误 (发生早) （B）耳蜗神经损害:听力减退或耳聋
7.2.5大环内酯类抗生素
O H 3C OH H 3C OH H 3C O O CH3 O O CH3 OH CH3 HO O O OCH3 CH3 OH CH3 CH3 N CH3 CH3
7.2抗生素类药物中间体
7.2.1
β－内酰胺衍生物
青霉素的发现者是英国细菌学家弗莱明里研究导致人体发 热的葡萄球菌。由于盖子没有盖好，他发觉培养细菌用 的琼脂上附了一层青霉菌。这是从楼上的一位研究青霉 菌的学者的窗口飘落进来的。使弗莱明感到惊讶的是， 在青霉菌的近旁，葡萄球菌忽然不见了。这个偶然的发 现深深吸引了他，他设法培养 这种霉菌进行多次试验，证明 青霉素可以在几小时内将葡萄 球菌全部杀死。弗莱明据此发 明了葡萄球菌的克星—青霉素。