脂联素与胰岛素抵抗研究进展

" " 脂联素（ ,0123456714）为脂肪组织分泌的一种脂肪细胞 因子。近年来研 究 发 现 脂 联 素 具 有 增 加 胰 岛 素 敏 感 性、抗 炎、抗动脉粥样硬化多种生理功能，参与了胰岛素抵抗的发 生发展过程。现就脂联素与胰岛素抵抗的关系作一综述。
一、脂联素简介 脂联素是脂肪组织特异性分泌的一种胶原样细胞因子。 脂联素基因高度表达于白色脂肪组织，!**’ 年，8695:5: 等［!］ 首先从幼鼠脂肪细胞中克隆出脂联素的 6;<,，现称脂联素 基因（ =2>!）。它是具有 #&& 个氨基酸残基的多肽，包括氨 基端的一个分泌信号序列，一个小的非螺旋区，一段 ## 个胶 原样的重复序列及羧基端一个球形结构域。球状结构域部 分较全长形式的脂联素有更广泛的生物学活性。但只有全 长型的脂联素能抑制肝细胞糖原异生和葡萄糖释放。血清 中脂联素以三种形式存在：三聚体、六聚体和更高分子量的 类型。改变血浆中每种低聚体的相对量，都可以影响脂联 素的活性。已有大量研究在细胞、动物和人体水平证实，脂 联素可增加周围组织的胰岛素敏感性。故脂联素在体内糖 代谢尤其是胰岛素抵抗方面起保护作用。 二、脂联素与胰岛素抵抗 血浆中的脂联素循环维持在一个较高的水平，其浓度为 ’ ? )%!@ A BC，约占总血浆蛋白的 %$ %! D 。在胰岛素抵抗状 态下，如肥胖及 # 型糖尿病时，血浆脂联素水平下降。其浓 度与空腹胰岛素浓度、葡萄糖耐量、餐后 #9 血糖浓度呈负相 关，与胰岛素敏感性呈正相关。E5F5: 等［#］对易患肥胖和 # 型糖尿病的高加索人和 GH>, 印第安人进行了研究，结果证 实了在不同人种中血浆脂联素浓度降低与肥胖及 # 型糖尿 病相关。前瞻性纵向研究显示血浆脂联素水平在肥胖早期 即下降，在发展为 # 型糖尿病后进一步降低，血浆脂联素的 下降和胰岛素抵抗的发展相平行。对 # 型糖尿病患者的健 康一级亲属（ I;(）进行的检测发现，他们存在不同程度的胰 岛素抵抗，同时血浆脂联素水平下降［)，&］。J194［’］等则没有 发现 I;( 的血清脂联素水平与一般人群有差别，但 I;( 皮 下脂肪 组 织 脂 联 素 B(<, 表 达 水 平 已 较 一 般 人 群 降 低 &’D ，并与胰岛素抵抗程度相关。在 KLM37= 等［-］的研究中， 杂合子小鼠（ =0123 N A . ）表现为轻度的胰岛素抵抗，而纯合 子小鼠（ =0123 . A . ）表现为中度的胰岛素抵抗，并伴有糖耐 量异常，它提供了第一个直接的证据证明脂联素具有拮抗胰 岛素抵抗的作用。以上研究都证实了脂联素是一种胰岛素 增敏性激素，脂联素缺乏或功能不全可能引起胰岛素抵抗， 直至发展为 # 型糖尿病。而脂联素基因（ =2>!）多态性是 否和胰岛素抵抗有关系呢？全基因组扫描证明 =2>! 基因 位于糖尿病及代谢综合征的易感位点染色体 )O#/ 附近。人 =2>! 全长 !/PM，由 ) 个外显子和 # 个内含子组成。它包含 公认的启动子元件，但没有典型的 Q,Q, 盒。=2>! 仅在脂
三、脂联素保护胰岛素抵抗的可能分子机制 >=50= 等［!-］用脂联素基因敲除小鼠证明，脂联素缺乏 会导致血浆游 离 脂 肪 酸 清 除 延 迟，肌 肉 中 脂 肪 酸 转 运 蛋 白 !B(<, 水平下降，脂肪组织中 Q<I . " B(<, 水平升高及 血浆中 Q<I . " 浓度升高，同时介导的胰岛素信号转导减 弱，结果显示严重的胰岛素抵抗并伴随与胰岛素受体底物 ! 有关的磷脂酰肌醇 ) 激酶活性降低；将脂联素基因导入基因 敲除小鼠后，上述现象及胰岛素抵抗都可得到逆转。另一实 验发现，脂联素通过减少肌肉及肝脏的甘油三酯含量减轻肥 胖鼠的胰岛素抵抗，脂肪营养不良鼠的胰岛素抵抗可被生理
中国优生与遗传杂志 +22" 年第 !- 卷第 9 期
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剂量的脂联素和瘦素所逆转，但单独应用其中一种时只能 部分逆转［!"］，其机制有待进一步研究。药理学研究发现，给 进行高脂高糖饮食的小鼠服用脂联素球状带（ #$%）后显示 血糖、游离 脂 肪 酸 和 甘 油 三 脂 的 降 低 并 导 致 其 体 质 量 减 轻［!&］，’()# 等［!*］证实，注射重组脂联素后降低了糖尿病小 鼠和肥胖小鼠的高血糖，而对胰岛素水平无影响（ 为观察其 机制，有学者在正常血糖胰岛素钳夹实验中将纯化的重组脂 联素注入清醒小鼠体内。在生理性高胰岛素血症存在下，此 治疗将循环脂联素水平升高了约 + 倍，并将葡萄糖的合成降 低了 ,-. 。脂联素未影响葡萄糖吸收、糖酵解及糖原合成 速度，这表明循环中脂联素水平的快速升高可降低肝糖输 出而不影响外周葡萄糖摄取。与载体相比注入脂联素后糖 异生酶磷酸烯醇丙酮酸羧激酶和葡萄糖 , 磷酸酶 /01$ 的 肝脏表达降低了 -2. 以上，因此循环中脂联素水平的中度 升高可 抑 制 肝 糖 异 生 酶 的 表 达 及 内 生 葡 萄 糖 合 成 的 速 度［+2］，据此推测，肝糖合成抑制导致的肝糖输出减少可能是 脂联素快速降低血糖的机制之一，糖异生酶可作为脂联素 潜在的分子靶点，更多的学者进一步的研究表明，脂联素通 过增加骨骼肌脂肪酸的氧化，抑制肝脏糖异生改善胰岛素抵 抗。酯联素能直接刺激骨骼肌及肝脏中 -’3 $45 活化蛋白 激酶磷酸化活化，导致乙酰辅酶 $ 羧化酶磷酸化，促进脂肪 酸氧化、葡萄糖摄 取 增 加［+!］。 脂 联 素 还 能 增 加 脂 肪Βιβλιοθήκη Baidu酸 转 运 蛋白 !，解偶联蛋白 3 +、6 ，乙酰 78$ 氧化酶等参与骨髂肌 脂肪的氧化及能量代谢的分子的表达，使胰岛素刺激的酪氨 酸磷酸化的信号分子（ 胰岛素受体、胰岛素受体底物 3 !）的 活性升高，从而增加骨骼肌脂肪酸的氧化，使骨骼肌甘油三 酯含量降低［++］。甘油三酯含量升高会抑制磷脂酰肌醇 6 激 酶和葡萄糖转运蛋白 9 的活性而减少葡萄糖的吸收，从而导 致胰岛素抵抗。脂联素可以减少甘油三酯含量而改善胰岛 素抵抗。另外，脂联素还能抑制葡萄糖 3 , 磷酸酶、磷酸烯 醇式丙酮酸羧基酶这两个参与糖异生的关键酶的作用而调 节血糖［+6］。
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中国优生与遗传杂志 #%%/ 年第 !’ 卷第 & 期
脂联素与胰岛素抵抗研究进展
徐宜清! ，韩" 晓# " 指导" （!$ 南京市妇幼保健院检验科，#!%%%&" #$ 南京医科大学，#!%%%’）
中图分类号：()*&+ )" " " 文献标识码：," " " 文章编号：!%%- . *’)&（#%%/）%& . %!#% . %)
肪细胞中表达，在脂肪细胞分化过程中，脂联素的 B(<, 水 平可升高 !%% 倍。多项研究已证实 =2>! 单核苷酸多态性 （ 8<GR）与胰岛素抵抗及 # 型糖尿病有关。S=:=［/］等对日本 # 型糖尿病患者进行的调查显示，在 =2>! &’ 位点或 #/- 位 点上，T A T 基因型者较 Q A Q 基因型者患 # 型糖尿病的风险 显著增高；#/- 位点为 T A T 基因型的个体比 Q A Q 基因型个 体具有更高的胰岛素抵抗指数；在有较高体重指数（ U>H） 的个体中，#/- 位点的 T 等位基因和低血浆脂联素水平呈 线性关系。>54V=@91［W］等进一步在高加索人中研究了 =2>! 多态 性 和 胰 岛 素 抵 抗 的 关 系，结 果 发 现 8<G&’ 位 点 和 8<G#/- 位点 Q . T 单倍体个体血浆脂联素水平明显低于非 携带者；携带 Q . T 单倍体的非糖尿病个体发生 # 型糖尿病 的危险增 高。另 一 项 对 意 大 利 高 加 索 人 的 研 究 中，检 测 =2>! 位点的四个 97,<GR（ . !!)// X Y T，. &%&!, Y X，N &’Q Y T，N #/-T Y Q），结果只有 N #/-T Y Q 与血清脂联素相 关，具有 Q A Q 型的个体较其他个体有更高的脂联素水平［*］。 Z=69=:3[=［!%］等研究了 =2>!8<G N &’ 和 8<G N #/- 在从糖耐 量异常转化到 # 型糖尿病中的预测性，发现 8<G N &’T 等位 基因携带者发生 # 型糖尿病的风险较 Q A Q 基因型者更高，同 时带有 8<G N &’T 等位基因及 8<G N #/-Q 等位基因者较均 不带有此 # 种基因具有患 # 型糖尿病更高的风险。而近来 对 GH>, 印第安人脂联素基因所做检测显示，常见的 ,X;X 多态性在该人群中并非肥胖及 # 型糖尿病的易感基因［!!］。 不同研究中得到的结果不尽相同，可能与种族之间存在差异 有关。国内也进行了一些相关研究，发现 =2>!8<G N &’ 与 # 型糖尿病的发病相关联［!# ］。除以上位点的 8<GR 外，\=4@ 等［!)］发现外显子 # 的 Q*&T 多态性 T 等位基因和 U>H 呈负 相关。通过 一 项 前 瞻 性 研 究 分 析，发 现 =2>! 两 个 8<GR （ T#!!)*!, 及 Q&’T）会影响体重增长、脂肪分布以及高血 糖的发生，还有脂联素水平；脂联素基因 8<G 可能存在几 种表型效应，它们伴发于代谢综合征的发展［!&］。对瑞典高 加索人 =2>! 的 !) 个 8<GR 进行检测后，发现 =2>! 近端启 动子区的 8<G . !!&#-（ , A T）和 . !!)//（ T A X）的等位基因 频率在 # 型糖尿病和非糖尿病对照之间有显著差异［!’］。
联素水平增高时 ?0 程度降低，且血脂水平也向好的方向发 展。但是目前尚不清楚脂联素水平变化与 ?0 程度及血脂水 平改善的因果关系，可能它们互为因果。目前，脂联素与年 龄的关系尚无 一 致 的 结 论，还 需 进 一 步 的 深 入 研 究 加 以 明 确。
五、脂联素和妊娠糖尿病 目前脂联素的研究多集中于 K+H4 及胰岛素抵抗的关 系上。+ 型糖尿病是由遗传及环境因素共同引起的复杂疾 病，胰岛素抵抗（ ?0）是其主要特征之一。近年来研究发现 脂联素具有增加胰岛素敏感性、抗炎、抗动脉粥样硬化的作 用，参与了胰岛素 抵 抗 的 发 生 发 展 过 程。当 前 研 究 多 半 关 注 K+H4 及伴有胰岛素抵抗病人的血浆脂联素水平的变化 上，以及 K+H4 病人的脂联素基因多态性方面。 而脂联素与 LH4 关系的研究较少。仅见 LH4 患者的 血浆脂联素水平的变化的相关文章。LH4 的的病因和发病 机制迄今为止尚未完全阐明，最经典的观点认为：随着孕周 的增加，胎盘催乳素，孕激素等各种 拮 抗 胰 岛 素 的 激 素 和 K1I 3 " 水平的升高及其造成的胰岛素抵抗是 LH4 发病的 主要原因。近年来研究发现，LH4 常发生于 K+H4 的高发 人群，且其产后发展为 K+H4 的几率明显高于无 LH4 病史 的孕妇，推测 LH4 与 K+H4 的发病机制有相似之处，两者均 涉及胰岛素抵抗。既然脂联素基因多态性与 K+H4 之间存 在相关性，而 K+H4 与 LH4 又有相似的发病机制，那么脂联 素基因多态性与 LH4 之间是否也有一定的相关性？目前国 内外均没有这方面的相关报道。 六、展望 !A 脂联素可提高 ?@，在转基因小鼠中补充球形结构域 可预防小鼠发生糖尿病和动脉硬化。而临床应用脂联素治 疗糖尿病的效果还不清楚，还需进一步的验证，这可能是将 来的研究方向，我们期待着脂联素成为治疗糖尿病的理想药 物。 +A K+H4 与 脂 联 素 基 因 多 态 性 有 一 定 的 相 关 性，而 K+H4 与 LH4 又有相似的发病机制，故推测脂联素基因多 态性与 LH4 之间也有一定的相关性。而探讨脂联素基因多 态性与 LH4 之间的相关性，将有利于我们阐明 LH4 发生 的可能分子生物学机制，从而更好地做好围产期保健，减少 母儿并发症。对妊娠糖尿病的预防及治疗有积极意义。
四、脂联素水平及其影响因素 :8/;/8<8 等［+9］采用 =>?@$ 法测定 "2- 名日本男性和 +,+ 名日本女性的血清脂联素水平，男性为（ "A + B 9A , ）!# C /D，显著低于女性的（!6A - B "A *）!# C /（D ! E 2A 2!）。关于 血清脂联素水平，其它人种的数据也得出相近的结论。表明 不同人种间血清脂联素水平的差异不明显，不同性别间脂联 素水平的差异有显著性，其确切机制尚不清楚，可能与体内 雌二醇、孕酮及雄激素水平有关。在切除卵巢及与阉割的小 鼠动物实验中发现，似乎睾酮对于性别间脂联素水平的差异 起更大的决定作用，但是这是睾酮的直接作用还是睾酮通过 另外的调节机制间接作用于脂联素，还有待于进一步研究证 实。 多个研究 表 明，脂 联 素 水 平 与 体 重、’4?、腰 围、臀 围、 FG0、收缩压、>H> 3 7、I?1@ 及 GJ4$ 3 ?0 成负相关，而与 GH> 3 7 成正相关。逐步多元回归分析提示，FG0 和 I?1@ 是影响血清脂联素水平的最显著因素。在脂肪组织分泌的 脂肪细胞因子中，脂联素是唯一一个随着脂肪组织体积变大 在血循环中浓度反而降低的因子。不论男性还是女性，脂联 素均与 ’4? 成负相关。大量资料证实，脂联素可能是将肥 胖、冠心病、糖尿病与胰岛素抵抗（ ?0）连接起来的桥梁。脂