书上紫杉醇合成方法

紫杉醇的化学合成途径

1994 年，美国佛罗里达州立大学R. Holton 教授的研究组采用线性途径，实现了紫杉醇

的全合成。但是，紫杉醇的全合成步骤太多，总收率极低，因此没有进行大规模工业生

产的意义。

1991 年，Gibson 等申请了用组织细胞培养方法生产紫杉醇及其类似物的美国专利。中国华中理工大学王君健教授领导的研究组于1993 年获得了细胞培养的紫杉醇，含量达0. 07% ，超过了同期国际上报道的0. 032% 的水平

半合成的紫杉醇类似物

紫杉醇的构效关系已经被众多学者所研究和总结。具有游离羟基的C13位侧链，C2和C4位的酯基，C4、C5位四元含氧环及紫杉烷的刚性环结构对抗癌活性都起着很重要的作用。1989年佛罗里达州立大学的Robert A. Holton发现了一种半合成的方法，即由

欧洲紫杉(Taxus Baccata, European Yew)的树叶中提取的10-脱乙酰基浆果赤霉素III(10-Deacetylbaccatin III)作为起始原料通过4步反应得到紫杉醇，欧洲紫杉树叶中的10-脱乙酰基浆果赤霉素III的含量可以达到0.1%。这一方法利用可再生的树叶，从而避免了砍伐紫杉得到树皮来提取的方法,在一定程度上解决了紫杉醇来源地匮乏。

Holton的半合成路线（改进版）如下，10-脱乙酰基浆果赤霉素III(10-Deacetylbaccatin III)用三乙基氯硅烷先保护位阻相对较小的7-位的二级醇，再把10-位的二级醇乙酰化得到1。1和环内酰胺2反应后在稀盐酸中一步脱除TES(triethylsilyl)和EE(ethoxyethyl)的保护基直接得到紫杉醇。

环内酰胺2可以由简单的原料制得。其关键步骤是酰氯3在碱存在下原位生成烯酮，再和席夫碱4发生[2+2]环加成得到5。

由于浆果赤霉素III(baccab inIII)和l0—脱乙酰浆果亦霉素III(10—deacetylbac—catin)在植物中的合量相对较高，因而将其转化为紫杉醇的工作可以大大地改善紫杉醇供应短缺的情况。

尽管紫杉醇与浆果赤霉素的差别仅仅是一个简单的酰化反应，但是由于浆果赤霉素进行酰化时，13位羟基周围的立体位阻，使得反应较为困难。

Potier首先用肉挂酸对浆果赤霉素进行酰化，然后利用温和羟基氨基化反应得到紫杉醇，尽管该反应的立体选则性和区域选择性较差，但是，他们却利用该反应从l 0—脱乙酰浆果赤霉素III合成了紫杉醇衍生物Taxotexe：

紫杉醇的半合成研究与直接从植物提取紫杉醇的力法相比较主要有下面两个优点：①浆果亦霉素和10—脱乙酰浆果赤霉素在植物中的含量远远高于紫杉醇。从文献上发表的结果来看，浆果赤霉素最好的提取收率6倍于紫杉醇的收率； 半合成紫杉醇的研究可以使紫杉醇侧链具有很大的变化性。Taxotexe的合成就是一个很好的例子。这样就有可能在将来发现更强活性的紫杉醇衍生物。

紫杉醇化学全合成

合成紫杉醇这一复杂的天然分子是有机合成化学家所面临的挑战.主要分为两种合成战略：①线战略，即由A环到ABC环和由C环到ABC 环；②会聚战略，即由A环和C环会聚合成ABC环：

1994年初宣告紫衫醇的全合成获得成功标志着有机合成化学登上了一个新的台阶。Holton采用了由A环到ABC环的线性合成战略，以樟脑为原料，通过数步反应先形成在B环上带有一个酮基的化合物，以便形成C环：

Nicolaou则采用非常简明的合成战略．仅用两年就合成了紫杉醇。他采用非手性的原料，以 Diels-Alder反应合成了A环，然后通过官能团改造形成第—个中间体化合物，另外一个中间体也是通过Diels-Alder反应由简单原料合成而得到的。然后两个中间体经过几步又合并成最后产物。