鱼精蛋白

2011年10月12日，多地“救心药”鱼精蛋白紧缺的消息引起各方面关注。鱼精蛋白来源的紧缺、利润空间小导致生产厂家越来越少，现在只有上海医药旗下的上海第一生化药业有限公司生产。然而鱼精蛋白的需求一直较大，这种供需矛盾使得很多心脏手术无法进行。

鱼精蛋白是一种多聚阳离子肽，主要存在于各类动物成熟的精巢组织中，与DNA紧密结合在一起。其分子量小，通常在一万以下，大约为4070道尔顿，一般由30个左右的氨基酸组成，其中2/3以上都是精氨酸，等电点为10~12，可溶于水和稀酸，加热不凝固。按其氨基酸的组成，这些鱼精蛋白大致分为以下三类：（1）单鱼精蛋白（Monoprotamine）:碱性氨基酸只有精氨酸一种，这一类有鲱精蛋白、鲭鱼的鲭精蛋白，虹鳟鱼的精蛋白等；（2）双鱼精蛋白（Diprotamine）:碱性氨基酸含有精氨酸和组氨酸与赖氨酸的一种，这一类有鲤鱼的鲤精蛋白；（3）三精蛋白：此类鱼精蛋白含有全部3种碱性氨基酸，如鲟精蛋白。

使用美国国立生物技术信息中心（NCBI）的核心检索系统对蛋白质序列数据库进行鱼精蛋白序列检索，检索结果来源于鱼类。用软件对天然鱼精蛋白序列进行比对，得到其保守氨基酸残基序列。比对结果见图1.

由此看出，完全相同氨基酸残基序列为：-RRRR-SSSRP-RRRR-R-----RRRR---RRRR，即图中最后一个序列。通过多重序列完全比对得到鱼精蛋白的保守序列是：X1RRRRSSSRPX2RRRRX3X4RX5X6X7X8RRRRGGRRRR.

自1937年McClean报道了鱼精蛋白鱼油抑菌活性以来，Miller等于1942年，Negroni 和Fisher等于1944年研究发现鱼精蛋白具有阻止细菌生长的作用。之后鱼精蛋白受到越来越多的关注。鱼精蛋白不仅具有促使细胞发育繁殖的作用，而且一旦将其分离出来，就能有效抑制多种食品腐败菌的生长和繁殖，同时，它还具有降血压、促消化、抗菌消毒、抑制肿瘤生长、治疗糖尿病等多重作用。在医学领域里，鱼精蛋白也得到了广泛应用，它可延迟或阻止胰岛素释放，或作为肝素解毒剂等。鱼精蛋白作为一种食品防腐剂，因其具有很高的安全卫生性，日益受到食品加工业的青睐。

鱼精蛋白具有多方面的作用，可应用于较多领域中。本文主要从一下几个方面具体介绍鱼精蛋白的生理药理活性：

1.鱼精蛋白的抑菌作用。

鱼精蛋白具有广谱抑菌活性，能抑制枯草杆菌、巨大芽孢杆菌、地衣形芽孢杆菌的生长，对革兰氏阳性菌、酵母、霉菌也具有明显抑制效果。鱼精蛋白还能抑制好气性细

菌孢子发芽后的发育，若与加热灭菌法并用，则效果更好，而且能有效地抑制肉毒梭状芽孢杆菌中的A型、B型及E型菌的发育。鱼精蛋白以游离型和盐类型两种形式存在，游离型的抗菌效果比盐类型更显著，但稳定性不如后者，因而在高温处理时盐类型的活性比游离型高。

纵观国内外的有关研究，根据鱼精蛋白作用于细菌细胞的部位不同，大致可认为存在2种机理：○1鱼精蛋白作用于细菌细胞壁。钟立人等研究认为：鱼精蛋白主要是以分子中多聚精氨酸或多聚精氨酸与其它少数几个氨基酸以某种结构或形式和细菌细胞壁结合，破坏了细胞壁的合成以达到其抑菌效果。○2作用于细菌细胞质膜。Arden等认为：细菌细胞质膜是鱼精蛋白的攻击对象，鱼精蛋白是通过影响细胞质膜的功能来达到其抑菌效果的。实验证明，鱼精蛋白对细胞质膜的影响主要是鱼精蛋白可影响细胞质子动力来影响氨基酸的吸收并因此降低细胞内ATP的含量以影响细菌细胞的能量转换；可作用于细菌细胞质膜来阻止细胞的蛋白质合成，但是鱼精蛋白不影响核糖体上蛋白质合成过程；鱼精蛋白破坏敏感细胞外膜的结构，造成细胞质浓缩，引起呼吸抑制；鱼精蛋白还通过其分子表面的高正电荷与细菌表面的负电荷的静电作用，破坏细胞膜，导致胞内成分的渗漏（如K+、ATP和细胞内的酶），从而使细菌代谢活性降低甚至死亡。

鱼精蛋白的抑菌特性会受温度、时间、pH、金属离子、有机成分以及菌种及其生长状况的影响。

2.鱼精蛋白抑制血管内皮生长因子表达，治疗糖尿病视网膜病变。

糖尿病视网膜新生血管出现的诱因是缺氧。实验证明，鱼精蛋白对正常及缺氧条件下的RF/6A的VEGF表达均有明确的抑制作用，减少了VEGF与VEGFR的结合。这有两种可能：鱼精蛋白抑制了VEGF与其受体结合；鱼精蛋白抑制了VEGF受体的表达，从而减少了两者的结合。

鱼精蛋白在缺氧状态下的这一作用，有着重要意义。因为在活体，血管内皮细胞周围有各种组织细胞，鱼精蛋白被证实可以抑制血管内皮细胞自身合成的VEGF，但不意味着能够抑制其他所有细胞合成和分泌VEGF，所以血管内皮细胞周围可能还有一定高质量浓度的VEGF。但若是鱼精蛋白可以抑制VEGF与受体结合，那么其必然会抑制所有来源的VEGF的传导通路在血管内皮细胞的启动，从而在活体发挥明确的作用。

而且Taylor等研究发现，鱼精蛋白对血管肿瘤的形成有抑制作用，能够抑制血管炎症的发生，还可以抑制血管肿瘤周围血管的增生。

3.鱼精蛋白是多阳离子强碱性多肽，可与肝素的葡萄糖胺聚糖结合，形成稳定的复合物，

抑制抗凝血酶Ⅲ的活性，从而对抗肝素的抗凝作用，起到止血的功效。

鱼精蛋白的这一作用在心脏直视手术和心导管介入治疗中有较大应用。但临床发现，鱼精蛋白在手术中有不良反应发生。鱼精蛋白可不同程度的降低心输出量和每博输出量，随着鱼精蛋白浓度的增高，心肌收缩功能呈浓度依赖性的降低。而且鱼精蛋白及其肝素混合物对体循环血管都有内皮依赖性的舒张作用。进入肺循环后，还可刺激肥大细胞释放组胺等血管活性物质，使肺血管收缩产生肺动脉高压，右心室负荷加重。由于这些毒性反应，鱼精蛋白在临床中不良反应的应对措施的研究也得到了较大进展。

4.可延长胰岛素等药物的作用时间。

有研究表明，较高浓度的酪蛋白和鱼精蛋白能较好地抑制酶对胰岛素（INS）的降解，增加INS制剂的口服降血糖作用强度和时间，提高INS的口服生物利用度。此外，鱼精蛋白还可与抗菌素、肾上腺皮质激素等药物形成混合物，以延长其疗效。

5.鱼精蛋白可治疗男性不育症。

鱼精蛋白中精氨酸最多，而精氨酸具有强化肝功能，解除疲劳，刺激垂体释放促性腺激素的作用，可治疗因精液分泌不足和精子缺乏引起的男性不育症。而DNA具有抗