白血病治疗浅谈

POX
（-）
（+）成块 或颗粒状 （- ） ↑
(-)~(+)
(-)或(+),弥漫淡红 色或颗粒状 (+),NaF抑制≥50% 正常或↑
PAS NAE NAP
三：组织化学染色
四、免疫学检查
免疫组化术
流式细胞术
四、免疫学检查
ALL和AML的免疫表型
CD19 CytoCD79a CD7 CytoCD3 CD33 CD13
CD17 CD13
CD10
CD8
CD10
CD33
CD65 CD14
0.5 CD24 CD7 CD1a
CD15 CD64
五、染色体和基因改变 常伴染色体和基因改变。
白血病常见的染色体异常和受累基因
染色体异常 t(8;21)(q22;q22) t(15;17)(q22;q21) t(11;17)(q23;q21) 倒位inv(16)(p13;q22) 受累基因 AML1-ETO PML-RARα PLZF-RARα CBFβ-MYH11 常见白血病类型 M2 M3 M3 M4E0
一、诱导缓解 3、砷制剂 M3CR率可达65%～98%。 本药的作用机制可能是通过“原浆毒”作用 诱导白血病细胞调亡。
缓解后单用维持疗效也很好 5年生存率92% ，7年76.7%
• 一、诱导缓解 • 双诱导： • 三氧化二砷+维A酸 CR率90%—98% • 三氧化二砷+IDR CR率92% • 维A酸+恩环类 CR率95% •
急性白血病
定义
• 急性白血病是造血干细胞的恶性克隆性 疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞及 幼稚细胞（白血病细胞）大量增殖并广 泛浸润肝、脾、淋巴结等各种脏器，抑 制正常造血。表现为贫血、出血、感染 和浸润等征象。
分类
急性白血病
急性淋巴细胞白血病
急性髓细胞白血病
L1
L2
L3
M0 M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7
全反式维A酸机制是诱导具有t(15:17)或 PML/RARa阳性的APL白血病细胞分化
砷剂的作用机制可能是通过诱导白血病细胞 调亡。
慢性粒细胞白血病
• 病程缓慢，脾大，可达巨脾。外周血粒细 胞显著增多并有不成熟性。在受累细胞系 中Ph标记染色体或（和）bcr/abl基因重排。
• Ph染色体是一组异常的小的G组染色体，因在费 城首次发现该染色体而命名。 1960年，宾西法尼亚大学的Peter Nowell以及 癌症研究学院的David Hungerford报道了与7例 CML患者相关的“一个微小的染色体…取代了四 条最小常染色体中的一条。 随后的研究确认了该染色体（Ph染色体）在 CML中是非常常见的，但在其他疾病中罕见。
阶段，多为原始细胞及早期幼稚细胞，病情进展 迅速，自然病程仅为数月。
慢性白血病：细胞分化停滞在较晚阶
段，多为成熟幼稚细胞和成熟细胞，病情进展慢， 自然病程数年。
白血病分类
• 二.根据主要受累细胞系分： 急性白血病：急性淋巴细胞白血病 和急性非淋巴细胞白血病。 慢性白血病：慢性粒细胞白血病和慢 性淋巴细胞白血病 。还有少见的毛细胞白 血病、幼淋巴细胞白血病。
二、抗白血病治疗
（一）治疗策略：分诱导缓解治疗与缓 解后治疗二阶段。 1、诱导缓解治疗： 目的是使患者迅速获得完全缓解 （CR），化疗是主要方法。
CR的概念：
①白血病的症状与体征消失； ②外周血N≥1.5×109/L,plt≥100×109/L，分 类中无白血病细胞； ④红系及巨核系列正常； ⑤无髓外白血病。
• 病人常有不同程度的正常细胞性贫血，可见红细胞大小不等，
可找到幼红细胞。约50%的病人血小板低于60×109/L，晚期血 小板往往极度减少。
二、髓象： 是诊断主要依据，必做。多数病例有 核细胞显著增生，以原始细胞为主，原始细 胞或原、幼细胞占NEC≥20%。
其它如M2b以异常中性中幼粒为主，>30%,M3 为异常早幼粒为主>30%(NEC),M6为原红+ 幼红≥50%，NEC中原始细胞≥30%，AML可 有裂孔现象，AML可见Auer小体。
• 二、缓解后的治疗 • 主要目标：完全清除白血病细胞克隆 • PML/RARa转阴
• 二、缓解后的治疗 • 1、单用ATRA 易复发 • 2、双诱导缓解后 • 继续连用巩固维持 • 因三氧化二砷、维A酸 的应用，APL 的预后显著改善，长期DFS 可达70%以上。 •
• 相比传统化疗药以细胞毒效应获取疗效，
诊断与鉴别诊断
一、诊断： 根据临床表现，血象和髓象特点 一般均能诊断，有条件应做MICM检 查分析，因为其治疗及预后是不相 同的。
白血病治疗回顾
• 一、白血病被发现很多年内一直没有有效 的治疗方法。 • 白血病只能护理
白血病治疗回顾
• 二、砷剂 • 第一个被发现有效的药物 • Tiffana液：1709年，在尼泊尔用氧化砷溶 液处死一名叫Tiffana的女犯人。 • Fowler液：1786年，英格兰Fowler将三氧 化二砷配成1%溶液，治疗弛张热等，此后 其成为广泛使用的强壮补药。 • 1865年，德国医生将其用于慢性髓系白血 病显效。此后持续应用达30年。
急性白血病
⑵．ALL的治疗： ①诱导缓解： VP、VDP：CR：儿童：80-90% 成 人 ： 50% ， 且 易 复 发 VDLP：成人CR可提高至72-78%
源自文库
※鞘注防治CNSL。
2、缓解后治疗： 为巩固强化及维持治疗。未作alloHSCT者疗程3-4年
中枢神经系统白血病(CNSL)防治： ①鞘内注射 MTX、DX、Ara—C ②头颅照射 现少用
低增生性白血病：原始细胞仍>20%。
Marrow findings
Normal bone marrow
AML marrow
原淋、原粒、原单形态鉴别
原淋
原粒
原单
三、细胞化学 协助形态学鉴别各类白血病
常见AL的细胞化学鉴别
ALL 急粒 分化差原始细胞(-)~(+) 分化好原始细胞(+)~(+++) (-)或(+),弥漫性淡红色 (-)或(+)NaF抑制<50% ↓或阴性 ALM5
白血病
• 白血病是一类造血干细胞的克隆性恶性疾 病。其克隆的白血病细胞失去进一步分化 成熟的能力而停滞在细胞发育的不同阶段。 在骨髓和其他组织中的白血病细胞大量增 生积聚，并浸润其他组织器官，而正常造 血受抑制。
• 恶性克隆 分化受阻 凋亡受阻
白血病分类
• 一.据白血病细胞的成熟程度和自然病程 急性白血病 ：细胞分化停滞在较早
中枢神经 系统白血病
CNSL
• 原因：化学药物难以通过血脑屏障，隐藏在中枢神 经系统的白血病细胞不能被有效杀灭
• 表现：轻者表现为头痛、头晕，重者可有呕吐、视 乳头水肿、视力模糊、面瘫、颈项强直、抽搐、昏 迷等。 • 是白血病髓外复发的主要根源
• CNSL可发生在疾病的各个时期，但常发生在缓解 期，以急淋最常见，儿童病人尤甚，其次为急非淋 M4、M5和M2。
2、缓解后治疗： 目的是争取长期无病生存（DFS） 和痊愈，主要手段为化疗和造血干细胞 移植（HSCT）。
•
急性白血病治疗的另一重要进展 为注意骨髓外白血病的防治，包括 中枢神经系统与睾丸等处的白血病。
急性白血病
⑶．AML的治疗： ①诱导缓解：DA：CR85% HOAP或HA：CR60-80% ②巩固强化：原诱导方案巩固4-6疗程； 中、高剂量Ara-C为基础的化疗方案，单 用或加用D、M；换用新的方案 ③维持治疗：巩固后1-2年可延长时间间歇化 疗，不须长期维持。
睾丸浸润
• 表现：睾丸出现无痛性肿大，多为一侧性，另
一侧虽无肿大，但在活检时往往也发现有白血
病细胞浸润。
• 多见于急淋化疗缓解后的幼儿和青年
• 是仅次于CNSL髓外复发的根源。
实验室检查
一、血象： WBC大多增多，>10×109/L为白细胞增多性白血病，少数<1.0 ×109/L为白细胞不增多性白血病。 • 血涂片分类检查:可见数量不等的原始和（或）幼稚细胞，但白 细胞不增多型病人的外周血很难找到原始细胞。
急性白血病的治疗
• 骨髓移植： • 是治疗白血病的另一个重要疗法。它 对于缓解后的巩固治疗来说，不仅是一项 重要的补充，而是进一步争取长期存活， 乃至治愈的重大治疗。 • 无病生存率高，急淋白血病五年可达 50%，急粒白血病为51%。慢性粒细胞白 血病3-5年为60%。
五：造血干细胞移植
• • • • • 异基因骨髓移植 异基因外周血干细胞移植 自身骨髓移植 自身外周血干细胞移植 脐血干细胞移植
急性早幼粒细胞白血病治疗
• 一、诱导缓解 • 1、化疗 • 以DNR 、IDR 等，CR可达60% • 因加重DIC 及出血，有较高的早期死亡率 • 目前不主张应用
一、诱导缓解 2、全反式维A酸（ATRA） 其缓解率可达85%，（72%—90%） 不增加DIC 其机制是诱导具有t(15:17)或PML/RARa 阳性的APL白血病细胞分化
（四） MICM分型
形态学(morphology) 免疫学(immunology) 细胞遗传学(cytogenetics) 分子生物学(molecularbiology)
• 光镜下形态的观察+组化对细胞识别的能 力有限， 少数病例也难以准确分型， 因 此需采用单抗及染色体分析， 有助于白血 病分型， 为判断预后及指导治疗有意义。 如 t (15、17)染色体异常约见于90%以上 M3,故为M3特有的异常。急淋t(8、14)易位， 预后差。
③BM中，原粒（原单+幼单或原淋+幼淋≤5%；
• 急性白血病化疗的重要进展之一是联合 用药，联合药物的根据为：
• • • • （1）作用于不同细胞周期的药物； （2）毒性不同，甚至可能互相抵消毒性； （3）能互相强化对白血病细胞的杀伤作用； （4）能比较有选择性地杀伤白血病细胞，而 宿主细胞恢复较快。
B-ALL T-ALL AML
+ 一 一
+ 一 一
一 + 一
一 + 一
一 一 +
一 一 +
四、免疫学检查
急性髓细胞白血病FAB分型与免疫标志
亚型 典型免疫标记 亚型 典型免疫标记 MO CD34,CD33,CD13 M4 MPO,CD33,CD15,CD14 CD13 M5 MPO,CD33,CD14,CD13 M7 CD33,CD41,CD42b,CD61
AML
• 预后仍较差5年DFS率 仅35%—40% • 其中的APL（急性早幼粒细胞白血病）除外。
治疗
• 急性白血病的治疗包括两个重要环节：① 改善患者一般状况，防治并发症，为抗白 血病治疗创造条件；②大量杀灭白血病细 胞，促进正常造血功能的恢复，具体措施 为：
一：一般治疗
• • • • • （一）紧急处理高白细胞血症 （二）防治感染 （三）纠正贫血 （四）控制出血 （五）防止高尿酸血症
白血病治疗回顾
• • • • 三、X线 1895年被发现后在医学上广泛使用。 对慢性白血病有效，终结了砷剂。 使用40年。
• 32P也用于治疗白血病
• 可以改善症状，但不能延长生存期。
• 以上方法都急性白血病无效。
白血病治疗回顾
• • • • • 四、化疗 1、芥子气 2、氮芥，开启了化疗治疗肿瘤 3、1945年，抗代谢药物被发现，氨基喋呤 开辟了急性白血病化疗的新纪元。
t(16;16)(p13;q22)
t(variable;11q22)
CBFβ-MYH11
MLL
M4E0
M4/M5或其他类 型 L3 CML、ALL、AML
t(8;14)(q24;q32)
t(9;22)(q34;q11)
MYC-IgH
BCR-ABL
Cytogenetic findings
六 生化改变及其它 • 尿酸↑ ， DIC时有凝血异常。 • CNSL时，脑压↑，脑脊液中WBC ↑，蛋 白质↑，涂片见白血病细胞。
M1 MPO,CD34,CD33,CD13 M2 MPO,CD33,CD15,CD13 M3 MPO,CD33,CD13,HLADR阴性
白血病免疫学积分系统（EGIL）
分值
2
B系
CD79a Cycd22 CyIgM
T系
CD3 TCR-αβ TCR-γδ CD2 CD5
髓系
MPO
1
CD19 CD20
白血病治疗回顾
• 随后，烷化剂、抗代谢剂不断开发新的药 物，其他化疗药业相继问世。 • 抗瘤植物碱类、抗瘤抗生素、类固醇类等
• 随化疗的不断发展，白血病的预后不断改 进，由不治之症变成部分可治。
ALL近20年预后变化
• • • • • • • • 1965年前 1966年 生存期 6个月 生存期 2年 5年DFS率 20%—30% 1972年 5年DFS率 40%—50% 1980年儿童 5年DFS率 50%以上 其中40%患儿10年不复发 现在儿童 5年DFS率 达80% 成人 40%