2020必须关注的31个单抗药物

2018必须关注的31个单抗药物

单抗即单抗隆抗体（Monoclonal antibody，Mab），自1986年第一个单抗产品问世以来，全球已近有80个单抗上市。截止目前单抗已经发展到了四代，第一代为鼠源单抗（momab），第二代为人鼠嵌合型单抗（ximab），第三代为人源化单抗（zumab），第四代为全人源化单抗（mumab）。人源化单抗的优势在于可以克服人抗鼠抗体反应，可避免单抗分子被免疫系统当作异源蛋白而被快速清除，提高单抗分子的生物学活性。

（图片来自网络）尽管产品不多，然而尚在市场活跃的四十余个单抗却撑起全球近1000亿美金的市场，而且单抗的用药市场增长速度远高于同行业的其它水平。优良的疗效，庞大的市场以及超高的附加值，催生出大量开发单抗产品的公司，近年来全球单抗行业的发展速度已经显著加快。2017年美国和欧洲首次获批的单抗首次达到2位数水平，2018年上市的单抗有望进一步达到新高。2017年12月1日，已经有9个单抗产品处在FDA/EMA的审评之中，有12个产品已经拿到或即将拿到关键性临床的数据，它们有望在2018年内提交上市申请。除此之外，还有近20个单抗产品已经处在临床末期阶段，在不远的未来，必定是单抗产品“百舸争流”的时代。

2017欧美批准的单抗回顾

截止2017年12月1日，有10个单抗药物在美国和欧洲获得首次批准，除brodalumab已经于2016 年获得日本批准和sarilumab于2017年1月获得加拿大批准外，其它产品都是全球首批。这是10个单抗药物，有5个属于免疫领域，4个是抗肿瘤领域，1个是血液病领域。

2017年欧美获批的单抗

Brodalumab

Brodalumab (Siliq, Lumicef, Kyntheum, AMG-827)是一种人IgG2抗体，靶点是白介素-17受体（IL-17RA），可通过IL-17RA阻断IL-17A的炎症信号，促炎性细胞因子IL-17F和IL-17C。Brodalumab最早于2016年7 月4日在日本首次获批，商品名为Lumicef，获批适应症为红皮病型银屑病、脓疱性银屑病、银屑病关节炎和寻常性银屑病。2017年2月和2017年7月，Brodalumab分别又获得美国和欧洲批准，用于对系统性疗法或光照疗法（紫外线治疗）不响应的成人中重度斑块状银屑病的治疗。Brodalumab的安全有效性在3项安慰剂对照的三期临床试验中进行了研究，AMAGINE-1(NCT01708590)，AMAGINE-2(NCT01708603)和AMAGINE-3(NCT01708603)三项试验共纳入患者4373名。主要终点是第12周银屑病面积与严重程度改善达75%以上(PASI75)和医生静态总体评估(sPGA)得分（0/1）比基线

至少下降2分的患者比例。AMAGINE-1结果显示，Brodalumab 210mg 达PASI75的比例为83%，140mg组为60%，而安慰剂组为3%。sPGA得分达标率同样高于安慰剂组，分别为76%，54%和1%。AMAGINE-2和AMAGINE-3试验数据显示，本品对中重度银屑病临床症状改善情况明显优于安慰剂组。AMAGINE-2中210mg 组PASI达标率为86%，140mg组为67%，而安慰剂组为8%，AMAGINE-3则依次为86%，69%和6%，本品治疗组sPGA达标率同样更高，AMAGINE-2中210mg组达标率为79%，140mg组为58%，安慰剂组为4%; AMAGINE-3中，则依次为80%，60%和4%。

Avelumab

Avelumab (Bavencio，MSB0010718C)是一种以PD-L1为靶点的人IgG1单抗，首次批准于2017年5月23日。获批适应症为成人和12岁以上儿童的转移性默克尔细胞癌。2017年9月，该适应症也在欧洲获批。Avelumab的获批是基于二期关键性临床试验Javelin Merkel 200研究

(NCT02155647) 的数据，该试验包括两部分，Part A患者事先经过化疗，Part B患者则使用Avelumab初次治疗。在10mg/kg的剂量下，每两周一次静注。Part A中，88名事先经过化疗的患者使用本品治疗后病情得到了控制，中位随访期为10.4个月，客观缓解率为31.8%，其中8%完全缓

解，20%部分缓解。Part B中，39名使用本品首次治疗的患者，主要终点中位缓解时间的数据有望在2019年9月获得。此前，Avelumab在欧洲和澳大利亚均获得了默克尔细胞癌的孤儿药地位，还获得FDA突破性疗法认定。2017年5月9日，FDA授予avelumab用于经铂化疗后进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌适应症优先审评。除此以外，本品用于非小细胞肺癌、肾细胞癌、卵巢癌和胃癌治疗的4项三期临床试验将在2018年达到终点，而且被美国和欧洲双双授予胃癌的孤儿药资格。

Dupilumab

Dupilumab (Dupixent，REGN668/SAR231893)是一种以IL4R 为靶点的IgG4单抗，于2017年4月28日和2017年9月28日分别获得FDA和EMA批准用于特应性皮炎治疗。Dupixent的获批是基于一项名为LIBERTY的特应性皮炎研究项目，该项目包括SOLO1，SOLO2和CHRONOS三项临床试验。在SOLO1和SOLO2中，患者分别每周一次接受300mg Dupixent或安慰剂治疗，或每两周一次接受300mg Dupixent治疗后，换用安慰剂治疗。CHRONOS试验则是以安慰剂为对照研究Dupixent与皮质类固醇联合用药的疗效。试验的主要终点为16周时研究者整体评价法(IGA)得分（0/1）比基线下降大于2分的患者比例。结果显示，Dupixent单药治疗16周，IGA达标情况显著高于安慰剂

组，SOLO1为37%，SOLO2为36%。CHRONOS的试验结果与此相似，dupilumab 皮质类固醇联合治疗组为39%，而安慰剂组类固醇组为12%。因为疗效卓著，本品获得FDA 的特应性皮炎的突破性疗法认定。除特应性皮炎之外，dupilumab还在开展哮喘和鼻息肉方面的适应症，目前处在三期临床阶段。2017年9月，赛诺菲/再生元宣布dupilumab用于无法控制的持续性哮喘的LIBERTY ASTHMA QUEST (NCT02414854)试验达到治疗终点。另外两项关于鼻息肉治疗的临床试验(NCT02912468, NCT02898454)也将在2018年达到终点。更可喜的是本品还能用于嗜酸性食道炎治疗，目前研究处于临床二期阶段，而且还获得了FDA 的孤儿药认定。Ocrelizumab

Ocrelizumab (Ocrevus)是一种人源化的IgG1单抗，作用靶点是CD-20阳性的B细胞。这种B细胞可通过产生促炎性细胞因子、分泌自身抗体和活化促炎性T细胞，而在髓鞘损伤和多发性硬化症发病中发挥作用。Ocrevus主要通过三种方式消灭CD20阳性B细胞：补体依赖的细胞毒作用和抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用，以及在靶细胞上与CD20结合而使其凋亡。这种单抗在内风湿性关节炎（RA）和系统性红斑狼疮(SLE)上都进行了临床研究，但预期效果不理想。Ocrevus于3月29日获得FDA批准用于复发缓解型的多发性硬化以及原发进展型多发性硬化治疗，此前该适应