老年性痴呆动物模型研究进展.

A new target for antihepatof ibrosis:N a+/H+exchangers

CHEN Hou2Chang,L IU Y ong2G ang

(Dept of Pharm acology,the Fi rst M ilitary Medical U niversity,Guangz hou 510515

ABSTRACT Na+/H+exchangers(N HEare vital transmembrane proteins involved in multiple cellular functions including the regulation of intracellular p H, the control of cell volume and the onset of prolifera2 tion,differentiation and apoptosis of cells,hence as2 sociated with liver fibrosis due to mediating hepatic stellate cell(HSCactivation and collagen synthesis effects induced by cytokines and oxidative stress. N HE is expected to be a new important target for an2 tihepatofibrosis.

KEY WORDS Na+/H+exchanger;liver fibrosis

老年性痴呆动物模型研究进展

丛伟红刘建勋

(中国中医研究院西苑医院实验研究中心,北京100091

中国图书分类号R749116;R2332;

文献标识码A文章编号100121978(20030520497205

摘要老年性痴呆(Alzheimers disease,AD是以老年斑和神经纤维缠结为特征的一种进行性、退行性神经系统疾病。AD动物模型的研究可大大促进AD病因、发病机制及药物筛选的研究,是深入开展AD研究的必要条件之一。损伤性、自然衰老动物和复合型动物模型能够复制出认知缺损等表现,但缺乏AD的特征性病变。SAM2P/8是相对理想的模型。转基因小鼠是目前研究的热点,为在体研究AD的特定发病基因及其代谢产物提供了新的载体。随着AD治疗学由对症治疗转向对因治疗,AD模型也应顺应这一发展。

关键词老年性痴呆;动物模型

21世纪,全球正逐步进入人口老龄化时代。联合国秘书长安南指出,人口老龄化是人类面临的一场无声的革命,是人类历史上前所未有的,对任何社会都是一场重大挑战。随着老龄人口的增加,老年性痴呆(Alzheimers disease,AD的发病率越来越高,预计2025年全球受该病困扰的人数将达1400万[1]。该病的防治不仅是一个重大的医学问题,同时也是一个严峻的社会问题。

老年性痴呆的病理与大脑皮质和皮质下神经细胞退化有关,以神经元纤维缠结(neurofibrillary

20020320收稿,20020612修回

作者简介:丛伟红,女,29岁,博士生。Tel:01026287559926422,E2

mail:congcao123@;

刘建勋,男,47岁,研究员,博士生导师。研究方向:中药

药理学tangles,N F Ts和老年斑(senile plaques,SP为主要特征。对于AD这类病因不清、病理机制复杂的疾病,通过对现有动物模型的间接研究,可以探讨其病因、发病基础、病变机制,为验证有应用前景的新疗法、新药物的安全性和有效性提供临床前载体。

1损伤性动物模型

1.1前脑胆碱能系统损伤模型基底前脑胆碱能细胞发出的轴突广泛投射到新皮质和海马等高级脑区,这一投射与学习记忆和认知功能有着密切的联系,任何一个环节阻断或损伤都可导致动物出现认知障碍和学习记忆能力的损害。前脑胆碱能系统损伤模型主要着眼于模拟AD的认知缺损和前脑胆碱能系统广泛的功能损害,最终导致认知和非认知过程障碍。

将兴奋性氨基酸如鹅膏蕈氨酸(ibotenic acid, IBO、海人酸(kainic acid,KA、使君子酸(quisqual2 ic acid,QA和N2甲基2D2天冬氨酸(NMDA等注入动物的基底大

细胞核可建立起AD模型。如向大鼠右侧基底核注入QA可导致胆碱能退变、强烈的神经胶质反应以及炎症反应介质(如白介素21β浓度升高[2]。因KA用量较大,使用KA制作AD模型易引起动物死亡,(如海马锥体细胞的死亡。

物与学习记忆有关的行为执行

神经元常与非胆碱能细胞群交叉存在,目前所用的神经兴奋性毒素对胆碱能细胞的选择性普遍较差,免疫毒素

192Ig G2saporin则可选择性损害基底前脑胆碱能神经元,对该区域其它部分的神经元未发

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中国药理学通报Chinese Pharm acological B ulletin2003May;19(5:497~501

现损害。将192Ig G2saporin300ng注射到大鼠的大脑中隔膜,可引起胆碱乙酰转移酶活性降低60%,并造成隔海马神经元的损害[3]。穹窿海马伞横断术

(fimbria2fornix transection也可导致动物基底前脑中隔和斜角带出现的胆碱能和非胆碱能神经元的丢失以及海马胆碱乙酰转移酶活性降低、乙酰胆碱酯酶纤维减少[4]。

1.2冈田酸(okadaic acid,OA损害模型OA可以选择性抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酯酶1A和2A,引起大鼠脑内出现类似老年性痴呆病理改变的双螺旋细丝

(paired helical filament,PHF样的磷酸化tau蛋白和βA4沉积。通过AL ZET微型渗透泵向大鼠侧脑室灌注OA[5],可在CA1区和齿状回见到双螺旋细丝2Ⅰ和APP阳性营养不良性轴突等改变。

1.3铝损害模型部分研究者认为[6],铝可促使Aβ聚合,刺激活性氧产生,增强脂质过氧化,继而造成神经细胞膜的损伤。同时,铝能抑制蛋白磷酸酯酶2A和2B的活性,从而促使异常磷酸化的tau蛋白产生,继而利于N F T的形成。

1.4D2半乳糖损害模型D2半乳糖损害模型是由我国学者首先提出的,动物表现为学习记忆力下降,皮质神经元中细胞器减少,线粒体膨胀呈空泡样变性,粗面内质网脱颗粒,蛋白质合成减少,神经元丢失,这与老年动物的表现一致。

1.5脑缺血痴呆动物模型人脑的供氧系统对脑功能有着重要的保护作用,缺血缺氧首先影响的是脑的正常功能,此时极易出现智能障碍。通常老年动物脑血流量较成年动物减少20%以上,老年动物慢性脑缺血,可以产生类似老年性痴呆的病理生理改变。结扎16月龄大鼠双侧颈总动脉同时烧灼一侧椎动脉,可造成脑长期供血不足,动物出现与AD 患者相似的行为缺失和脑组织病理生理改变[7]。

1.6β2淀粉样肽(Aβ损害模型Aβ具有神经营养和神经毒性双重作用。根据Hardy和Higgins1992年在Science上提出的ADβ2淀粉样蛋白级联反应假说,Aβ沉积导致SP、N F Ts形成、细胞死亡和血管病变,最终导致痴呆虽然AβAD的发病中的详细机制目前尚无定论,但体内、体外实验都已证实了其神经毒性作用[8,9]。大鼠双侧海马内一次性注射Aβ25~35片段后,主动和被动回避性反射及空间分辨力降低,皮质和海马神经元减少、退变,皮质下血管淀粉样变,脑内出现纤维蛋白丝状物[10]。

1.7秋水仙碱(colchicine,Col损伤模型秋水仙碱可选择性破坏海马锥体细胞和颗粒细胞,诱发神经纤维变性,导致海马胆碱乙酰转移酶活性下降,动物出现短期学习记忆障碍[11]。

2自然衰老认知障碍动物模型