靶向治疗肿瘤药物的可能靶点位置

合集下载
  1. 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性,平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
  2. 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
  3. 3、如文档侵犯您的权益,请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间:9:00-18:30)。

靶向治疗肿瘤药物的可能靶点位置

癌症的常规治疗手段包括外科手术、化学治疗和放射治疗。化学治疗也被人们成为药物治疗,在癌症治疗中一直发挥着重要作用,但是其治疗效果却受到其剂量依赖性毒性的影响,目前药物治疗的效果已经进入平台期。

分子靶向治疗指以癌症相关分子作为靶点,将药物、抗体等有效成分靶向定位于癌细胞及相关成分,从而达到治疗癌症的目的。分子靶向治疗具有定向、定位的优势,乐意减少用药剂量,提高治疗效果,减少毒副作用,正成为全世界癌症治疗的研究热点。在分子靶向治疗研究过程中,靶点分子的确具有重要的意义,可以为癌症的分子靶向治疗提供理论和实践依据。根据靶点分子和癌细胞的位置关系,可分为癌细胞本身靶点分子和癌细胞相关分子两大类:前者是指靶点分子位于癌细胞上;后者是指那些不在癌细胞上,但却与癌细胞状态有密切关系的靶点分子。

1 癌细胞本身靶点分子

根据靶点分子解剖位置可将癌细胞本身靶点分为癌细胞靶点分子、癌细胞质靶点分子、癌细胞核靶点分子。

1.1 癌细胞膜靶点分子

细胞膜是细胞同外界进行物质能量交换的门户,同时也是药物作用于细胞时首先接触到的部位,细胞膜外表面因此成为选取靶点分子的理想位置。

1.1.1 细胞膜受体靶点分子表皮生长因子受体家族( epidermal

growth factor receptor EGFR )包括erbB1(EGFR),erbB2(HER-2) 、erbB3(HER-3)和erbB4(HER-4)4类,由胞外区、跨膜区、胞区3部分组成;胞外区是配体结合区,胞区有ATP结合位点和酪氨酸激酶区。EGFR 与配体结合后的活化可激活许多下游信号转导通路,参与癌细胞的增殖、粘附、侵袭、转移、凋亡和肿瘤血管生成等。研究发现,很多癌细胞高表达EGFR如头颈部癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌和食管癌等[1]。目前,针对EGFRfe外区的抗体药物研究比较深入,部分药物已经市场化,如赫赛汀、西妥昔单抗、泰欣生等。赫赛汀是一种人源化单克隆抗体,选择性地作用于HER-2的胞外部位。HER-2 过表达存在于多种癌组织,包括乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌等[2]

1998年赫赛汀被FDA批准上市用于转移性乳腺癌的治疗,治疗效果明显好于现有的抗乳腺癌药物,现已成为HER-2高表达的乳腺癌患者的首选治疗药物。2007年FDA B准西妥昔单抗用于结直肠癌治疗,后又批准其用于头颈部鳞癌的治疗,后又批准其用于头颈部鳞癌的治疗。泰欣生通用名为重组人源化抗EGFR单克隆抗体,2006年4月获国家食品药品监督管理局批准,是我国第一个人源化抗人EGFR单克隆抗体药物,与放疗联合用于治疗EGFF阳日性的皿/W期鼻咽癌。

1.1.2 细胞膜黏附分子靶点分子

CD20是B细胞重要的分化抗原,表达于95%以上正常或恶化的B 细胞表面,一直被认为是B细胞表面特有的标识。CD20与CD20抗体结合后化现象不明显,CD20也不会发生明显细胞表面脱落的现象,这使得CD20成为治疗B细胞淋巴瘤理想的靶点。1997年、2002年、2003年FDA分别批准CD20抗体类药物美罗华、泽瓦灵、百克灵上市,对50%非霍奇金淋巴瘤患

者有治疗效果[3]。

CD52 是一种分布比较广泛的抗原,分布于造血系统的淋巴细胞、单核细胞、嗜酸粒细胞和单核细胞分化的树突细胞上,很多淋巴系细胞恶性肿瘤和某些急性髓系白血病细胞上也都有CD52抗原不同程度

的表达。抗CD52单抗坎帕斯是一种人源化的单抗,2001年获得FDA 批准用于治疗难治复发性B细胞慢性淋巴细胞白血病,缓解率19%。

由于膜表面靶点分子具有易接近、易识别等优点,因此成为癌症

靶向治疗研究的首选靶点分子。目前尚有CD147 CD82 CD317等细胞表面靶点分子处于试验研究阶段。

1.2 癌症细胞质靶点分子

因为细胞的物质合成、信号转导等诸多过程都在细胞质完成,故此类靶点分子也是癌症靶向治疗研究中最多的一类靶点分子。

1.2.1 细胞骨架蛋白

骨架蛋白在癌细胞的增生、扩、转移过程中发挥着不可或缺的作用,因此抑制骨架蛋白功能也成为分子靶向治疗重要的研究方向。

微观在保持细胞形态、细胞的分裂增殖、细胞器的组成与运输及信

号物质的转导方向发挥着重要的作用。以微管为靶点的抗癌药就是利用其动力学特性,或促进其解聚或抑制其聚合,从而直接影响细胞有丝分裂,并影响细胞的诸多生理功能,使细胞分裂停止于M期。瑞滨

可抑制微管蛋白聚集,是目前单药治疗非小细胞肺癌最有效的药物之一。紫

杉醇可诱导、促进微管蛋白聚合、微管装配,防止解聚,使微管稳定,从而促进癌细胞的生长。1992紫杉醇被FDA比准作为治疗晚期卵巢癌的新药上市,其半合成衍生物多西紫杉醇于1995年上市,紫杉醇不仅对卵巢癌、

子宫癌和乳腺癌有较好的疗效,而且对其他多种癌症疗效也十分明显。

1.2.2 功能蛋白

细胞质中有一类具有酶功能的蛋白如酪氨酸蛋白激酶、丝氨酸/ 丝氨酸蛋白激酶、信号转导分子、蛋白磷酸酶等,在体广泛参与多种信号转导过程,发挥重要的生理功能。这些蛋白在癌细胞中常常表达异常,被选为癌症治疗的靶点分子。

功能蛋白靶点分子多属于信号转导通路,因为信号转导通路在癌症发生、发展过程中常常存在异常,因此成为癌症靶向治疗研究的热点。很多转导通路中的蛋白被选为靶向分子,但是由于目前对信号转导机制了解不够透彻,信号通路之间形成转导网络,各条通路之间相互交叉、相互代偿,使得单独针对信号通路中某个靶点分子的药物治疗效果总是不理想,现阶段信号转导靶点药物多处于动物试验阶段,上市药物很少。今年研究者开始关注单药物-- 多靶点的问题,即一种药物同时抑制几条信号通路的转导,但是应用此类药物可能会存在更多毒副反应,仍需进一步研究[4]。

1.2.3 热休克蛋白热休克蛋白是在生理应激或病理状态下,细胞合成会显著增加的一组保守蛋白,在体可与多种蛋白形成复合体,参与蛋白质的折叠与伸展、多聚复合体的组装,参与许多蛋白激酶、转录因子的形成。癌

相关文档
最新文档