抗肿瘤药物新靶点
药物作用新靶点与药-201X-09ppt课件
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 血管紧张素Ⅰ
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe 1 2 34 5 6 7 8 血管紧张素Ⅱ
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22
当前热点
以端粒酶为靶点的药物设计 端粒酶是由小分子ＲＮＡ和蛋白质组成的一种特 殊核糖核蛋白逆转录酶。端粒酶被认为是一种广 泛的肿瘤标志，端粒酶活化参与细胞的癌变过程 已得到肯定。端粒酶通过延长端粒而维持肿瘤细 胞的持续增殖能力。许多细胞通过端粒酶的表达 下调或酶裂解而退出细胞周期。在正常生长条件 下，抑制端粒酶活性，肿瘤来源的细胞将继续分 裂并伴随端粒的缩短，最终处于静息状态或死亡。
❖ 抑制剂应有特异性，即其作用仅限于靶酶。因为， 如果与其他酶或维持细胞正常代谢必需的细胞成 分反应，在临床上将带来不良的甚至是危险的副 作用。
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8
•阿尔茨海默病（Alzheimer`s disease, AD)早老性痴呆
1 抑制β-和γ-分泌酶
皮质神 经元减少
早老性痴呆
皮下神经元系 统功能衰退
淀粉样蛋 白团块
是生物体内最重要的功能大分子。以酶为靶 点的药物设计(20%)有两种途径，即通过物 理的或化合的方式与酶结合，对酶的活性起 到增强或抑制效果，而在药物开发及临床应 用上，酶抑制剂类药物占绝大多数。
新型抗肿瘤靶向药物的发展现状与未来发展趋势
新型抗肿瘤靶向药物的发展现状与未来发展
趋势
随着世界人口的老龄化和环境污染程度的加剧，肿瘤的发病率
不断增长，成为当今最为严峻的公共卫生问题之一。近年来，抗
肿瘤靶向药物的研究和应用成为治疗肿瘤的重要手段之一，得到
了广泛的关注和重视。
1. 抗肿瘤靶向药物的发展现状
抗肿瘤靶向药物是指通过特异性作用于肿瘤细胞的重要靶点，
抑制肿瘤细胞的增殖、血管生成、转移和耐药等过程，达到治疗
肿瘤的效果。目前已经开发成功的抗肿瘤靶向药物主要包括抗VEGF药物、EGFR抑制剂、HER2抑制剂、CDK4/6抑制剂、PARP抑制剂、PD-1抑制剂等。
其中，抗VEGF药物是目前应用最广泛的一类抗肿瘤靶向药物，主要包括贝伐珠单抗、利妥昔单抗等药物。这类药物可以抑制肿
瘤血管生成，减少肿瘤的营养供应，从而达到治疗肿瘤的效果。EGFR抑制剂主要包括厄洛替尼、吉西他滨等，主要用于治疗肺癌、
结直肠癌等。HER2抑制剂主要包括曲妥珠单抗、帕托珠单抗等，主要用于治疗乳腺癌等HER2阳性肿瘤。
CDK4/6抑制剂主要用于治疗乳腺癌等肿瘤，可以抑制乳腺癌
细胞增殖和转移。PARP抑制剂主要用于治疗卵巢癌等肿瘤，可以抑制肿瘤细胞的修复和存活。PD-1抑制剂主要用于治疗黑色素瘤、肺癌等肿瘤，可以增强患者的免疫系统，使其更好地对抗肿瘤细胞。
2. 抗肿瘤靶向药物的未来发展趋势
虽然抗肿瘤靶向药物已经在临床上取得了较好的效果，但是现
有的抗肿瘤靶向药物面临一些挑战，包括治疗效果有限、耐药性、治疗费用高等问题。为了更好地解决这些问题，并提高抗肿瘤靶
向药物的治疗效果和质量，未来的研究和发展主要将围绕以下几
新型抗肿瘤药物的研究进展
新型抗肿瘤药物的研究进展
肿瘤和肿瘤药物发展史及新型抗肿瘤药物的研究进展
摘要：癌症作为威胁人类生命安全与健康的最主要因素之一，多少年来它夺去了无数人的生命。癌症是恶性肿瘤的俗称，自人类历史上第一次出现肿瘤至今，人类就一直在研究治疗肿瘤的药物，虽然目前还没有理想治疗方法，但相信经过人类的不断努力，抗肿瘤药物的治疗效果将趋于完美。
综述和分析了抗肿瘤药物近年来的新进展，包括细胞毒性抗肿瘤药物、以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、耐药逆转剂、反义药物、端粒酶抑制剂等。
正文：肿瘤（Tumor）是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。一般认为，肿瘤细胞是单克隆性的，即一个肿瘤中的所有瘤细胞均是一个突变的细胞的后代。一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。所有的恶性肿瘤总称为癌症（cancer）。瘤细胞具有异常的形态、代谢和功能，并在不同程度上失去了分化成熟的能力。肿瘤生长旺盛，并具有相对的自主性，即使致瘤因素已不存在，仍能持续性生长，肿瘤细胞的遗传异常可以传给子代细胞。每个肿瘤细胞都含有引起其异常生长的基因组的改变。肿瘤性增生不仅与机体不协调，而且有害。非肿瘤性增生一般是多克隆性的。增生的细胞具有正常的形态、代谢和功能，能分化成熟，并在一定程度上能恢复原来正常组织的结构和功能。非肿瘤性增生有一点的限度，增生的原因一旦消除后就不再继续。非肿瘤性增生或者反应性增生有的属于正常新陈代谢所需的细胞更新；有的是针对一定刺激或损伤的防御性、修复性反应，对机体有利。由于目前仍没有理想治疗肿瘤药物，所以全世界每年都有大量人群死于癌症。
抗肿瘤治疗药物研发的新思路
抗肿瘤治疗药物研发的新思路癌症一直是困扰人类的难题之一，目前，科学家们正在不断寻
找新的治疗方法，以帮助更多的患者战胜疾病。而抗肿瘤治疗药
物的研发，正是其中的一项重要工作。本文将从研发的角度出发，谈谈抗肿瘤治疗药物的新思路。
一、治疗药物精准化
过去，抗肿瘤治疗的方法很有限，主要是手术、放疗和化疗等。这些方法都有各自的弊端，手术容易复发，放疗副作用大，化疗
对正常细胞损害很大等等。而现在，随着技术的发展，治疗药物
呈现出了精准化的趋势。
随着分子生物学、基因组学等技术的发展，科学家们可以更好
地了解肿瘤细胞的生物学特征，从而研发出新型的靶向药物。这
些药物能够精准地识别肿瘤细胞，并有针对性地破坏其正常的生
长和分裂过程，最终达到治疗的效果。
这种精准化的治疗方法，不仅可以减少或避免对正常细胞的损害，还能够提高治疗的效果。因此，研发更多的精准化治疗药物，将成为抗肿瘤研究的重要方向。
二、药物组合疗法
除了精准化治疗药物，另一个研发新思路就是药物组合疗法。
药物组合疗法所依据的理论是：癌细胞由于其本身的异质性和
遗传变异性，在不同的癌症阶段和多个通路上都存在复杂的逃逸
机制，这导致单一药物很难对癌细胞产生彻底的生长抑制效果。
因此，药物组合疗法就成为了一种有效的策略。
药物组合疗法是指在治疗中同时使用两种或两种以上的药物，
以达到最佳的疗效。这种策略可以大大提高疗效，同时减少副作用。
药物组合疗法需要考虑很多因素，包括药物的毒性、药物的作
用机制、药物的浓度等等。因此，有必要开展更多临床试验，以
了解不同药物组合疗法的疗效和安全性。
CYP1B1抑制剂研究进展
背景介绍
细胞色素P450酶是血蛋白单加氧酶超家族，参与多种内源性和外源性化合物的还原和氧化反应其中，C Y P1B1是其中的一个亚族，属肝外酶。由于C Y P1B1在多种癌症发病过程中存在高水平表达，近年来已成为抗肿瘤药物研究的新靶点，其抑制剂在肿瘤预防及克服肿瘤耐药性中有非常重要的意义。大量学者报道了大量不同类型的C Y P1B1抑制剂，主要分为二苯乙烯类、黄酮类、香豆素类以及生物碱类等类型，且大量化合物已具有极佳的生物活性，但仍然存在生物相容度差的问题，未来继续开发一类生物活性和生物相容度俱佳的小分子抑制剂将成为主要的研究方向。
文章亮点
01.介绍了细胞色素P450酶家族，举例说明了其在癌症发生中起到的作用，证明了通过抑制CYP1B1达到靶向治疗癌症且不伤害正常细胞的可行性；
02.简述了目前CYP1B1抑制剂的几种类型，简介了它们的结构特点和生物活性，举例介绍了有代表性的结构与其改造思路。
内容介绍
1
CYP1酶简介
CYP1A1和CYP1B1是肝外酶，CYP1A2是肝内酶，它们都是P450亚族CYP1酶的成员。研究表明，乳腺癌、肺癌、结肠癌细胞中CYP1蛋白高表达，其中CYP1B1的表达程度最高，该过程与正常细胞癌变、肿瘤生长密切相关，这表明其具有作为潜在的抗肿瘤药物治疗靶点的潜力。
2
CYP1B1酶与肿瘤
CYP1B1在肿瘤发生中的作用主要体现在两方面：一方面，CYP1B1参与了许多前致癌物、诱变剂的代谢，此类能力是由芳香烃受体(AhR)和AhR核酸转录蛋白(ARNT)操控的；另外，CYP1B1通过将环境致癌物代谢为含羟基的亲电性中间代谢产物，这些代谢产物会通过共价键与DNA形成加合物，引起癌基因和抑癌
新药发现--多靶点药物设计
传统药物设计
在药物设计时，采用以结构为基础的设计理 念，通常也称之为“合理设计”（rational design）。其指导思想是设计了一种对某种 疾病相关分子（多数是酶或受体）的配体， 使之与相关分子结合，即可能治疗某种疾病。
传统药物设计
合理药物设计的首要目标是发现对特定靶点 具有更高选择性的分子。其假设是如果分子 对特定靶点具有更高选择性，其作用于其他 靶点而引起副作用将降低。这种基于结构和 作用机制的药物设计方法,设计出的药物往往 活性强,作用专一,副作用少,有助于加快药物 发现的过程。
Hopkins AL，Mason JS，Overington JP, Curr Opi Strcut Biol. 2006，16：127~136.
设想
近来的研究显示，许多疾病的发生原因不只 一种，相应的治疗手段也可以有多种，如果 同时抑制疾病的发生的多个靶点，能够产生 更好的疗效。 多靶点药物是基于提高疗效和(或)改善安全性 的总体目标而合理设计的、可作用于与某个 疾病相关的多个靶点而产生一种以上药理活 性的药物分子。
疑问
对靶点具有更高选择性=好药? Cox-2 , 他汀类药物 新的靶点=好药? 罗格列酮(文迪雅)
疑问
然而，近几年的各种“组”和“组学”的研 究却揭示了机体中的很多分子的关系并不是 简单地“一对一”的关系。诸多的分子构成 了复杂的网络，在此基础上还产生了“网络 生物学”的新分支学科。这些网络结构预示 了，只有同时调制多个靶点才能改变表型， 因为生物体可以通过网络进行补偿。
抗肿瘤药物研究及新药筛选
•抗肿瘤药物筛选及评价
第一页，共76页。
化疗药物的发展
近代肿瘤化疗学始于20世纪40年代。 50年代通过动物筛选化疗药物发现
了5FU、MTX、CTX等，化疗学有了 发展。 60年代认识到肿瘤细胞动力学及化 疗药药代动力学的重要性。大部分 目前所用的抗癌药已发现，有急淋、 HD、睾丸癌等可化疗治愈。
第二十二页，共76页。
"Right now we lump patients together and treat them with the same drugs and then deal with their variable response to treatment. We're essentially treating different diseases with the same medicine.”
代表药物：钙拮抗药（维拉帕米及其衍生物）、钙调蛋白拮抗药（包括氯丙嗪等吩噻嗪类衍生物）、 环孢素类（环孢素及其衍生物PSC833，SDZ280-466等）及抗雌激素类化合物（他莫昔芬）等。
第十八页，共76页。
EXTRACELLULAR
PGP170
Drug
INTRACELLULAR
ATP
ATP
Drug
第二十九页，共76页。
012-抗肿瘤药物
结构： ClCH2CH2
ClCH2CH2
O H N N P O
.H O 2
OH N ClH2CH2C N P ClH2CH2C O
酶 正常组织 酶 正常组织 酶
OH N ClH2CH2C N P ClH2CH2C O
环磷酰胺
肝脏
OH
4-羟基环磷酰胺 正常组织
OH N ClH2CH2C N P ClH2CH2C O
L-苏氨酸 D-缬氨酸 L-脯氨酸 L-N-甲基缬氨酸 N-甲基甘氨酸
更生霉素能可逆地与DNA 强烈结合，干扰RNA的合 成，同时干扰蛋白质的合 成。更生霉素是通过插入 （嵌入）的方式与DNA结 合，插入碱基对之间，象 三明治一样，并垂直于碱 基对的螺旋主轴。
② 盐酸多柔比星 盐酸多柔比星又称阿霉素，属蒽环类抗肿瘤抗生素。
NH2 NH2
O Pt O S
O O
H3N H3N Pt
O O
O
O
顺式-硫酸环己二胺络铂
顺式-环丁二羧酸二氨络铂
铂络合物结构和抗肿瘤作用之间的关系，总结出具有以下结构特征的铂 络合物可能有抗肿瘤活性： ① 中性络合物离子络合物活性高。 ② 以烷基伯胺或环烷基伯胺取代氨基，可明显增加治疗指数。 ③ 双齿配位体代替但齿可增加活性(因为不易转变为反式而失活)。 ④ 取代配体有适当的水解速度。 ⑤ 整体呈平面正方形和八面体构型的铂络合物活性高。
抗肿瘤药物靶点研究进展
［ # > ?］
效果不佳。 ! ." 以整 联 蛋 白 （ 8-64938-0 ） 为靶点 整联蛋白隶 属于细胞粘附受体大家族成员， 是极其重要的受体 蛋白， 它介导细胞与胞外基质 （ 4M63,14))2),3 +,638M，
。由于实体瘤
本课题为江苏省中医药管理局研究专项 （ AN!%?#!@@） ! 基金项目： 作者单位： （南京 ! 南京大学生命科学院医药生物技术国家重点实验室
［ $］ ［ L］ 。但也有报道 ， 期临床 GGH 抑 制 剂 临 床 试 验
。 从此
靶向血管生成的制剂在很多疾病， 尤其是肿瘤中广
皮细胞的相应受体相结合， 刺激血管内皮细胞的增 殖， 同时还增加 血 管 的 通 透 性， 为血管内皮细胞的 迁移和肿瘤细胞的转移提供基质， 促进血管内皮细 胞增殖和迁移， 对 活 体 血 管 具 有 强 烈 的 诱 发 作 用。 但表达量 /<=’ 可在健康人体 的 多 数 组 织 中 检 出， 甚微， 在肿瘤细胞中则 超 量 表 达
［ ;］
实用肿瘤学杂志
4LLR 年第 4L 卷第 = 期总第 [= 期
前分子靶向治 疗 的 热 点。 除 了 小 分 子 酪 氨 酸 酶 抑 制剂 I@-..) 和 M)@(-F) 已上市外， 新近上市的还有以 !P$H 为靶点的单克隆抗体 "445 4 <4
肝癌新药！新靶点新思路，肝癌治疗又添两员大将
肝癌新药！新靶点新思路，肝癌治疗又添两员大将
科学无止境。相继乐伐替尼、瑞戈非尼的上市，科学家们并没有停止探索肝癌的靶向治疗。近期，肝癌的2个新靶向药物公布了最新研究结果，疗效惊艳。期待科研工作者对肝癌的致病机理的深入研究，努力发现更多药物靶点，以图彻底攻克肝癌。
TGFβ的特异性抑制剂：Galunisertib
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研究背景
TGFβ已经在肝病和肝纤维化突变，病毒性肝炎得到证实，TGF-β信号通路还参与了肝癌的发病机制，TGF-β可以诱导肝细胞癌模型的上皮到间质细胞的转化，HCC患者的血浆和组织中TGF-β的表达增多。Galunisertib（LY2157299）作为TGFβ的特异性抑制剂，可以特异性地抑制生长和HCC的迁移，以实现抗肿瘤的目的。二期研究探讨
galunisertib在HCC患者中的安全性和有效性，并评估基线循环AFP 的预后价值。
▼
试验设计
这项Ⅱ期研究招募的HCC患者为Child-Pugh A5/6或B7，索拉非尼治疗进展或者不适合索拉非尼治疗的患者，试验排除接受>1线全身治疗的患者。试验包括了A、B、C、D四组患者，目前报道了A、B 组的结果。
A组纳入的是1.5倍ULN的患者，随即分为2组，其中一组患者接受galunisertib（80或150mg），每日2次，用药14天，停药14天，28天为一周期。B组纳入的是AFP<1.5 x ULN的患者，剂量为150 mg BID
为了更好的评估galunisertib的疗效，研究者抽出REACH1研究中的安慰剂组人群进行合并分析。REACH 1研究是雷莫芦单抗治疗HCC的试验，患者的基线特征与本试验人群类似，索拉非尼一线治疗进步进展，排除了大部分的东亚人群。为了与目前研究一致，将REACH 1安慰剂组的患者根据基线AFP水平分组，与并与A组(基线AFP 1.5x ULN)或B组(基线AFP<1.5xULN)匹配。
抗肿瘤药物新靶点
抗肿瘤药物新靶点
近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞
癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增殖，随之而来的是抗
肿瘤药物研发理念的重大转变。研发的焦点正在从传统细胞毒药物转移到针对肿瘤
细胞内异常信号系统靶点的特异性新一代抗肿瘤药物。不同于传统细胞毒药物选择
性差、毒副作用强、易产生耐药性等特点，靶点特异性抗肿瘤药针对于正常细胞
和肿瘤细胞之间的差异，达到了高选择性、低毒性的治疗效果。随着蛋白酪氨酸
激酶抑制剂Gleevec 等新药的不断涌现，抗肿瘤药物研发已经迎来了一个新的时代。
靶向蛋白酪氨酸激酶 (tyrosine kinase)
蛋白酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，主要分布在细胞
膜上，可分为受体型和非受体型，其功能都是催化三磷酸腺苷（ ATP）的磷酸基
转移到下游蛋白的酪氨酸（ Tyr ）残基上，使其发生磷酸化。蛋白酪氨酸激酶是一
个庞大的体系，目前已经发现了 100 多种酪氨酸激酶，分属 20 多个受体酪氨酸激酶家族和 10 个非受体酪氨酸激酶家族。蛋白酪氨酸激酶在细胞信号转导通路中占
据了十分重要的地位，调节着细胞的生长、分化、死亡等一系列生理生化
过程。酪氨酸激酶的功能和肿瘤的发生、发展密切相关，超过 50％的原癌基因和
癌基因产物都是酪氨酸激酶，它们的异常表达通常导致细胞增殖调节发生紊
乱，致使肿瘤发生。此外，酪氨酸的异常表达还与肿瘤的侵袭、转移、肿瘤新生
血管生成以及肿瘤的化疗抗药性密切相关。
基于近年来在基因组学、分子和细胞生物学以及生物信息学等学科取得的重大进展，越来越多的酪氨酸激酶被认为是很有希望的抗肿瘤分子靶点。目前有超
抗肿瘤药物新靶点-PPT课件
2019.10.14
吉非替尼(gefitinib，Iressa）
• 选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。 • 2019年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌 (NSCLC ）是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于 苯胺喹哪唑啉化合物(anilinoquinazoline)， 为小分子 靶向抗肿瘤药物。 • 用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、 膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性 黑色素瘤。 • 本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不 良反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。
福建医科大学药学院
2019.10.14
曲妥单抗(trastuzumab，Herceptin)
• 靶向人表皮生长因子-2(Her-2)蛋白的重组人源 化单克隆抗体，由Genentech公司开发。 • 2019年10月在美国首次上市，用于治疗转移 性乳腺癌。本品可改变Her-2阳性乳腺癌的自 然病程。 • 用于胃肠癌研究开发处于Ⅲ 期临床研究阶段， 用于NSCLC、膀胱癌、胰腺癌等治疗处于Ⅱ 期临床研究中。
福建医科大学药学院
2019.10.14
蛋白酪氨酸激酶(tyrosine kinase)
• 分为受体型和非受体型，其功能都是催化ATP的磷酸基 转移到下游蛋白的酪氨酸(Ty r)残基上，使其发生磷酸 化。 • 在细胞信号转导通路中占据十分重要的地位，调节着细 胞的生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。 • 超过50％的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶，它 们的异常表达通常导致细胞增殖调节发生紊乱，致使肿 瘤发生。 • 与肿瘤的侵袭、转移 肿瘤新生血管生成以及肿瘤的化疗 抗药性密切相关。
乳腺癌20个新靶点和新靶向药物
乳腺癌20个新靶点和新靶向药物
本文对乳腺癌的潜力靶点和靶向药物进行了全面梳理，这里面包括了近两年全球范围内首次进入临床试验的“First in class”靶点，和近两年中国开始追逐海外脚步展开临床探索的“Fast follow”靶点。并结合最新临床试验进展进行梳理。
一、CD47靶点机制
CD47 又称整合素相关蛋白（IAP），属于免疫球蛋白超家族，是一种具有糖基化的跨膜蛋白，由胞外可变区、跨膜区和亲水羧基端胞内区构成，胞外区可结合的配体有整合素、SIPRα 和 TSP1。配体中的SIRPα 主要表达于巨噬细胞、树突状细胞等细胞膜表面，二者结合后，通过传递“别吃我”的信号抑制巨噬细胞的吞噬作用。CD40 可调控自身免疫和恶性肿瘤。在自身免疫疾病中，CD40 过度刺激免疫系统，导致免疫系统攻击自身健康组织。而在恶性肿瘤中，CD40 则对免疫系统刺激不足，导致肿瘤细胞逃避免疫系统杀伤，造成肿瘤免疫逃逸。在肿瘤细胞表面过表达的CD47 可以帮助这些细胞逃避免疫细胞的监视和清除，因此CD47 成为抗肿瘤新药开发的一个极具吸引力的靶标。大量研究表明，CD47 在不同类型的肿瘤中过度表达，包括骨髓瘤、平滑肌肉瘤、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、骨肉瘤、头颈部鳞癌，也见于部分肿瘤的干细胞，并与不良预后相关。这些肿瘤细胞通过高表达CD47，与肿瘤组织浸润区的巨噬细胞（TAMs）表面SIRPα 结合，激活“别吃我”信号，不仅逃避免疫系统攻击，直接导致 TAM 不但与肿瘤细胞和谐共处，而且还可通过促进肿瘤内血管增生、抑制效应T 细胞等机制促进肿瘤细胞增殖和扩散。通过靶向CD47 阻断该通路，恢复巨噬细胞的吞噬作用，杀伤肿瘤细胞已经变成近些年的研究热点。另外，由于红细胞膜蛋白CD47 可以通过与巨噬细胞表面分子SIRPα 相互作用抑制吞噬。当 CD47单抗杀死肿瘤细胞时，它们不可避免地引起红细胞凝集，继而引起红细胞裂解，贫血和血小板减少症已成为剂量限制性毒性因素。同时，CD47 单抗药物在到达肿瘤细胞之前就可能会被红细胞耗尽。虽然迄今全球范围内尚
新型药物靶点的分子设计与合成
新型药物靶点的分子设计与合成随着现代科学技术的不断进步，药物研发领域也迎来了新的机遇和
挑战。在药物研发过程中，分子设计与合成是一个关键的环节，它直
接影响到药物的疗效和安全性。本文将对新型药物靶点的分子设计与
合成进行探讨，以期提高药物的治疗效果，为疾病的治疗带来新希望。
一、药物靶点研究的意义
药物靶点是指在疾病发生过程中起关键作用的分子结构，通过与之
相互作用，药物能够实现对疾病的干预和治疗。药物靶点研究的意义
在于找到药物的作用位点，从而更好地设计和合成药物分子，提高药
物的治疗效果。
二、分子设计的原理和方法
分子设计是指通过计算机辅助药物设计和模拟技术，根据药物靶点
的结构特点和作用机制，设计出具有高亲和力和选择性的化合物。分
子设计的原理和方法主要包括构效关系研究、药效团分析、3D-QSAR
模型建立等。
1. 构效关系研究
构效关系研究是一种通过拆解和修改分子结构，分析结构与活性之
间的关系的方法。通过这种方法，可以确定分子中活性团的位置和作
用方式，从而指导分子的设计和合成。
2. 药效团分析
药效团分析是一种通过研究不同化合物的共同药效团，确定药物靶
点的活性位点及其与药物之间的相互作用方式。通过药效团分析，可
以帮助设计出具有更高亲和力和选择性的药物分子。
3. 3D-QSAR模型建立
3D-QSAR模型是一种通过分子结构的三维信息和活性数据进行建
模和预测的方法。通过3D-QSAR模型，可以准确地预测新化合物的活性，为药物的设计和合成提供指导。
三、分子合成的原理和方法
分子合成是指通过一系列化学反应，将原始物质转化为目标化合物
七大靶点，37款新药！适合各类肺癌的新药信息速看
七大靶点，37款新药！适合各类肺癌的新药信息速看
近年来，靶向和免疫药物势如破竹的研发和上市，让肺癌的治疗步入了黄金时代。截止2021年12月，非小细胞肺癌获批的靶向和免疫药物多达29款，靠着一代一代的靶向药活过五年十年的肺癌患者已经数不胜数。对于肺癌患者来说，这是一个充满奇迹的时代！
全球肿瘤医生网根据美国国际癌症研究院及FDA官网公布的信息为大家详细整理了目前所有非小细胞肺癌新药的药品信息供大家参考。
2022肺癌患者的37款“续命”新药
不得不说，这是一个充满希望和奇迹的时代，给更多的肺癌患者带来了新的选择和希望。然而这些上市新药都远在美国，价格昂贵，中国的病友仅有个别经济条件雄厚的患者选择前往美国接受治疗，大部分病友只能望药兴叹。好消息是，目前国外上市的以及中国自主研
发的几款针对肺癌EGFR,ALK,ROS1,RET,MET,NTRK靶点的抗肿瘤新药，开始进行临床饰演了！这意味着，国内的患者也终于有机会用上这些效果更好，堪称天价的抗癌新疗法！
01
EGFR
EGFR(epidermal growth factor receptor，ErbB-1或HER1)表皮生长因子受体主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中，大约有15% 的白种人和 30-50% 的亚洲人中有 EGFR 基因突变。无吸烟史者，比例高达50-60%，常见的突变位点是外显子19和21，占90%，称为经典型突变，其余10%为外显子18和20的突变。
01
JMT-101
药品名称：JMT-101
作用靶点：EGFR20 ins
研发公司：津曼特
2021版新型抗肿瘤药物临床应用指导原则
2021版新型抗肿瘤药物临床应用指导原则
序言
随着科学技术的不断发展，新型抗肿瘤药物的研发和临床应用取得了
长足的进步。为了更好地指导临床医生在肿瘤治疗中选择合适的药物，各国纷纷发布了针对新型抗肿瘤药物的临床应用指导原则。本文将以2021版新型抗肿瘤药物临床应用指导原则为主题，深入探讨该指南的内容及意义，并结合个人观点进行分析和总结。
一、指导原则概述
新型抗肿瘤药物临床应用指导原则旨在为临床医生提供在治疗肿瘤患
者时选择适当药物的建议。该指导原则通常由国家癌症研究机构、卫
生部门或专业医学组织发布，包括了对肿瘤药物的分类、疗效评估标准、用药顺序、剂量调整、不良反应处理等内容，为临床医生提供了
一系列的参考依据。
二、2021版新型抗肿瘤药物临床应用指导原则内容解读
1. 药物分类：根据作用机制和靶点，将新型抗肿瘤药物分为靶向药物、免疫治疗药物、细胞毒药物等类型，以便临床医生根据肿瘤特点和患
者身体状况选择合适的药物。
2. 疗效评估标准：新型抗肿瘤药物的疗效评估标准包括了临床缓解率、生存期延长、不良反应等指标，帮助医生更全面地评估药物的疗效和
安全性。
3. 用药顺序和联合应用：除了单药治疗，指导原则还提供了不同药物
的用药顺序和联合应用建议，以提高治疗效果和减少不良反应。
4. 剂量调整和药物监测：针对不同患者的身体状况和药物代谢特点，
提供了剂量调整和药物监测的建议，以确保药物的疗效和安全性。
5. 不良反应处理：对于常见的不良反应，如恶心、呕吐、皮疹等，指
导原则给出了相应的处理建议，提高患者的生活质量和治疗依从性。三、个人观点和理解
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2008.10.14
索拉非尼(sorafenib，exavar）
• 2005年12月在美国首次上市，用于治疗晚期 RCC或肾癌。临床研究显示，本品能使晚期 RCC患者疾病无进展生存期(PFS)增加一倍， 且本品可显著改善患者的生活质量。是首个口 服多激酶抑制剂，靶向作用于肿瘤细胞或肿瘤 脉管中的丝氨酸／苏氨酸和受体酪氨酸激酶， 也是第一个既作用于RAF/MEK／ERK介导的 细胞信号转导通路而直接抑制细胞增生，又作 用于VEGFR-2抑制肿瘤新血管生成的药物。
1998年，Genentech公司和Roche联合开发的首个靶向H E R 2／ n e u的人源化单抗Herceptin被美国 FDA批准用于治疗某些 HER2阳性的转移性乳腺癌。首个上市的小分子酪氨酸激酶抑 制剂是特异靶向Bcr-Abl的G1eevec(Norvati s公司）。A v a s t i n、cetuxi mab 、geftinib(Irresa)、erlotinib先后上市，超过100 个药物正在进行临床研究。
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2008.10.14
达沙替尼(dasatinib，Spryce1)
• 百时美施贵宝(Bristo1Myers Squibb)公司2006 年6月在美国首次上市。 • 尼罗替尼相似，针对酪氨酸激酶抑制剂抗性开 发的药物，本品对CML和其他癌症的治疗具 有重要意义。 • 品用于ALL适应证已获批准，用于慢性淋巴细 胞性白血病(CLL)、乳腺癌和前列腺癌等多个 适应证的开发尚处于Ⅱ期临床研究。
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2008.10.14
贝伐单抗(bevacizumab，Avastin)
• 靶向VEGF的重组人源化单抗，由Genentech公司开发。 • 2004年2月，获FDA批准在美国首次上市，用于晚期 NSCLC、CRC、乳腺癌治疗。对于NSCLC患者，联合 化疗是首个可获得1年以上总生存期的治疗方案，该方案 已成为新的NSCLC一线标准治疗方案。对转移性CRC治 疗可显著改善患者无进展生存期PFS和中位总生存期OS ，而且无论患者K-ras是否出现突变，均可获益。联合紫 杉类一线治疗转移性乳腺癌疗效显著。本品与IFN联用 ，是转移性或晚期RCC的一线治疗新选择。
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2008.10.14
尼罗替尼(nilotinib，Tasigna）
• 2007年6月诺华公司在瑞士首次上市。 • 口服有效的TK抑制剂(Bcr-Abl 、C-kit 和PDGFR-TK抑 制剂)，用于治疗对伊马替尼耐药的CML。 • 具有高度选择性的酪氨酸激酶抑制剂，对90％ 以上难治 性白血病有效，对大多数晚期CML患者有效。 • 对于加速期患者，总体血液学应答率(白细胞计数正常化 1)为72％，细胞遗传学应答率(Ph染色体减少或消失)为 48％。急变期患者，相应的应答率分别为39％ 和27％。 • 常见不良反应包括骨髓抑制、一过性血间接胆红素升高 症和皮疹。不会出现类似伊马替尼常见的体液潴留、体 重增加等不良反应，或者极罕见的胸腔和心包积液。
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2008.10.14
Ras-MAPK通路
• 由一组级联活化的丝／苏氨酸蛋白激酶组成，广泛存在于 各种细胞中，与PI 3K／Akt通路共同肩负着将膜受体信号 向细胞内转导的任务，对细胞周期的运行和基因表达有重 要调控作用。在多种肿瘤中都发现了该通路蛋白突变引起 的持续激活，在肿瘤的发生过程中起到重要作用。 • Ras癌基因蛋白作为MAPK通路分子开关，可被包括 EGFR、HER-2、VEGFR、PDGFR和MET等在内的多个 细胞膜上的酪氨酸激酶受体激活，引发下游的级联信号通 路。在各种肿瘤中Ras的总的突变率大约为30％，是人类 肿瘤中突变率最高的基因。
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2008.10.14
埃罗替尼(erlotinib，Tarceva）
• 2004年11月在美国首次上市，用于治疗NSCLC。为口 服小分子EGFR-TK抑制剂，是目前世界上唯一已明确 能提高NSCLC 患者生存期的靶向药物。 • 最常见不良反应为皮疹(75％)和腹泻(56％)，最严重的 为间质性肺病，发生率为0.8％。 • 用于胰腺癌适应证已获批准，用于乳腺癌、头颈部癌、 肺癌、膀胱癌和前列腺癌等适应证尚处于Ⅱ期临床研 究阶段，用于脑癌、结肠直肠癌(CRC)和卵巢癌等处 于Ⅲ 期临床研究。
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2008.10.14
• PI3K-AKT-mT0R在广泛的人类肿瘤谱中失调，该通 路中某些基因突变所致的功能异常或缺失会引起正常 细胞转化，促进肿瘤细胞增殖和存活并介导肿瘤细胞 的侵袭和迁移。P1 3K-AKT-mTOR信号通路已经成 为一个很有希望的抗肿瘤治疗靶点。 • 一些小分子抑制剂，如靶向PI3 K的催化亚基P 110的 Wortmannin、LY294002、IC484068和天然来源的 PI3K抑制剂鱼藤素(Deguelin)；抑制Akt激活所必需 的丝／苏氨酸激酶PDK的straurosporine、UCN一01 和Akt的抑制剂perifosine；特异靶向mTOR的抑制剂 雷帕霉素及其类似物RAD001、CI779和AP23573等已 经分别进入各期临床研究。
• 与肿瘤发生、发展密切相关， 已经成为抗肿瘤研究的重 要靶点。
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2008.10.14
PI3K-AKT-mTOR通路
• P l 3K是由脂类和丝／苏氨酸激酶组成的一个 庞大家族，包括数个磷酯酰肌醇激酶和DNA 依赖的蛋白激酶如ATM、ATR和DNA-PK等。 Akt是PI3K最主要的下游分子，前者可以激 活包括mTOR在内的多个底物。mTOR分子 被激活后，能通过磷酸化下游核糖蛋白s6激 酶(p70s6k )和4E-结合蛋白(4E-BP)刺激细胞增 殖、转化并抑制凋亡。
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2008.10.14
舒尼替尼(sunitinib，Sutent）
• 辉瑞公司开发的口服多靶点EGFR-TK抑制剂， 作用于肿瘤细胞、肿瘤新生血管以及血管外膜 细胞的VEGFR、PDGFR、Kit和FLT-3。 2006年2月FDA批准本品用于治疗进展期RCC 和胃肠道间质肿瘤(GIST ）本品可切断肿瘤细 胞生长的血液和营养供应，同时还可直接杀伤 肿瘤细胞，且未见一般化疗的常见毒副作用。
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2008.10.14
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超过2 0个不同家族的酪氨酸激酶被作为靶标进行抗肿瘤 药物筛选， 包括表皮生长凼子受体(EGFR)、血管内皮 细胞生长因子受体(VFGFR)、血小板衍生生长因子受体 (PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、胰岛素 受体(I nsR)、Src、ab1等。 药物分为抗体类和小分子抑制剂。
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2008.10.14
靶向细胞内的信号转导分子
• 生长因子等细胞外界信号与其特异受体结合产生的刺激 通过多条信号通路向细胞内传导， 构成了细胞内纷繁复 杂的信号转导系统，共同调控着细胞的增殖、分化。
– 由磷酯酰肌醇3一激酶(P I 3 K)和其下游的蛋白激酶B(PKB／ Akt)、雷帕霉素靶体蛋白(mTOR)组成的PI3K-AKT-mTOR通 路； – 丝苏氨酸蛋白激酶Ras和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)三级级联 激酶组成的Ras-MAPK通路； – 下游信号转导与转录激活因子STAT家族
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2008.10.14
抑制肿瘤新生血管生成 (anti-angiogenesis)
• ①肿瘤组织在早期处于休眠期，长到1.0～2.0mm时，简 单的渗透作用已经不能满足生长所需要，内部缺氧，缺氧 诱导因子hypoxia inducibl efactor，HIF)表达增强； • ②各类促血管生长因子如VEGF等表达上调，刺激内皮细 胞活化，分泌血管生成所需的其它因子如基质金属蛋白酶 (matrix metalloproteinase，MMP)等，降解基底膜和细胞 外基质， 内皮细胞呈游离态； • ③游离的内皮细胞向刺激因子迁移，开始形成血管雏形； • ④ 内皮细胞在刺激因子作用下增殖； • ⑤内皮细胞重新组合呈条索状， 并刺激成纤维细胞分泌 细胞外基质，形成新的血管。
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2008.10.14
曲妥单抗(trastuzumab，Herceptin)
• 靶向人表皮生长因子-2(Her-2)蛋白的重组人源 化单克隆抗体，由Genentech公司开发。 • 1998年10月在美国首次上市，用于治疗转移性 乳腺癌。本品可改变Her-2阳性乳腺癌的自然 病程。 • 用于胃肠癌研究开发处于Ⅲ 期临床研究阶段， 用于NSCLC、膀胱癌、胰腺癌等治疗处于Ⅱ 期临床研究中。
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2008.10.14
吉非替尼(gefitinib，Iressa）
• 选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。 • 2002年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌 (NSCLC ）是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于 苯胺喹哪唑啉化合物(anilinoquinazoline)， 为小分子 靶向抗肿瘤药物。 • 用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、 膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性 黑色素瘤。 • 本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不 良反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。
抗肿瘤药物新靶点
药学院 许建华
• 随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认 识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致 的细胞无限增殖， 随之而来的是抗肿瘤药物研发理念 的重大转变。 • 研发的焦点正在从传统细胞毒药物转移到针埘肿瘤细 胞内异常信号系统靶点的特异性新一代抗肿瘤药物。 • 不同于传统细胞毒药物选择性差、毒副作用强、易产 生耐药性等特点，靶点特异性抗肿瘤药针对于正常细 胞和肿瘤细胞之间的差异，达到了高选择性、低毒性 的治疗效果。 • 随着蛋白酪氨酸激酶抑制剂G1eevec等新药的不断涌 现，抗肿瘤药物研发已经迎来了一个新的时代。
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2008.10.14
蛋白酪氨酸激酶(tyrosine kinase)
• 分为受体型和非受体型，其功能都是催化ATP的磷酸 基转移到下游蛋白的酪氨酸(Ty r)残基上，使其发生磷 酸化。 • 在细胞信号转导通路中占据十分重要的地位，调节着细 胞的生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。 • 超过50％的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶，它 们的异常表达通常导致细胞增殖调节发生紊乱，致使肿 瘤发生。 • 与肿瘤的侵袭、转移 肿瘤新生血管生成以及肿瘤的化疗 抗药性密切相关。
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2008.10.14
伊马替尼(imatinib，Gleevec／Glivec)
• 由诺华公司开发，2001年5月在美国首次上市。本品 是人类第一个分子靶向肿瘤生成机制的抗癌药，用于 治疗CML、GIST瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、 肥大细胞增生病和嗜酸性粒细胞增多征。 • 为口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，能抑制Bcr-Abl、 PDGFR、C-kit等酪氨酸激酶活性，显著延长患者生 存时间，并可改善预后。 • 获FDA批准一线治疗各期CML患者。 • 用于肺部纤维病变、前列腺癌和肺动脉高压治疗适应 证的研究尚处于Ⅱ期临床研究。
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2008.10.14
多靶标酪氨酸激酶抑制(mu1tip1e targeted tyrosine kinase jnhibition)
• 绝人部分肿瘤不是依靠某一条信号通路来维持其生 长和存活的，信号通路之间存在着交叉和代偿。多 靶标药物可以通过抑制多重信号通路或一条通路中 上下游的多个分子而wk.baidu.com到协同治疗、克服耐药的双 重功能。 • Sunitinib靶向VEGF-2和PDGFR、Kit和FLT3等多种 酪氨酸激酶。被FDA批准单药用于肾癌。 • Sorafenib一方面抑制RAF／MEK／ERK信号传导通 路直接抑制肿瘤生长；另一方面通过抑制VEGF和 PDGF而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤 细胞的生长。被FDA批准单药用于肾癌。