二甲双胍

二甲双胍的是是非非
内分泌张真人2015-02-06 14:19:27糖尿病药物阅读(72054)评论(29)分享到
受中华民族悠久历史和传统文化的影响，许多国人都偏好“没有任何毒副作用”的“天然中草药”，而特别排斥通过“化学合成”的所谓“西药”。

二甲双胍在中国同样也遭遇到类似情形，所以在临床工作中我常对病人这样解释：“二甲双胍虽是化药，但它的发现也来源于天然植物，并且通过科学加工，提高了疗效、去除了毒性。

”
这并非信口开河，早在中世纪，就有“民间偏方”在欧洲大陆流传：一种名叫“山羊豆”的牧草，可以改善糖尿病患者的多尿症状。

但直到上世纪初，随着科学的进步与发展，人们才知道该植物中含有丰富的“胍”类化合物，并通过动物实验证实：“胍”具有降血糖的作用，但同时也存在很大毒性。

为了抗击在当时尚无药可治的绝症----“糖尿病”，科学家们以极大的热情投入到对“胍”的改造工作，合成了一系列胍类衍生物，“二甲双胍”正是在这样的背景下出现在历史舞台，那一年，是1929年。

了解医学史的朋友都知道，在此几年前的1922年，发生了一件具有划时代意义的伟大事件：胰岛素被发现并应用于临床，并以“起死人、肉白骨”般的神奇疗效挽救了一大批糖尿病患者。

当时，几乎所有医生都沉浸在对胰岛素的欣喜和狂热中，他们甚至信心满满地认为：糖尿病从此完全解决，“天下事，大定矣。

”
面对这位光芒耀眼的、唯一的王：胰岛素，生不逢时的二甲双胍只好偃旗息鼓，默默等在昏暗的小角落，这一等，就是三十多年。

在这几十年间，胰岛素的缺点逐渐暴露在世人面前。

首先，使用不方便，胰岛素进入胃内即被分解，无法口服，只能通过注射器皮下针刺给药，而且由于作用时间短，没隔多久就又要重复注射。

在当时无菌观念尚未广泛普及的条件下，不少糖尿病患者甚至是死于注射造成的严重感染。

虽然随着规范注射、超细针头等理念和技术上的进步，以及中长效胰岛素制剂的丰富与完善，这些问题基本得到解决，但是，诱发低血糖、增加体重等问题至今还依然存在。

人们迫切需要更多、更好的抗糖尿病药物，于是又掀起了药物开发的热潮。

在这样的氛围下，双胍家族顺理成章地从幕后走到台前。

上世纪中叶，苯乙双胍、丁双胍、二甲双胍等陆续在美、德、法等国上市，并也曾有过一时风光。

可正当双胍家族崭露头角之时，悲剧也同时发生。

医生在临床应用中逐渐发现苯乙双胍可能会诱发一种死亡率极高的并发症：“乳酸性酸中毒”。

对于任何药物，有效性永远逊位于安全性。

很快，苯乙双胍就被完全踢出了市场。

好在二甲双胍虽与苯乙双胍同处一个屋檐下，可化学结构略有不同，不曾引起这么严重的后果。

但可以想象的是：“城门失火，殃及池鱼”，“本是同根生”的二甲双胍难以不深受牵连，甚至也苦苦挣扎在退市的边缘。

是金子总会发光。

随着循证医学时代的到来，从UKPDS（英国前瞻性糖尿病研究）开始，一个接一个的大型临床试验研究通过凿凿事实，验证了二甲双胍卓越的控糖疗效和良好的药物安全性，甚至被认为是唯一具有明确心血管获益的降糖药物。

二甲双胍在糖尿病治疗中的威望也与日俱增，成为全球抗击糖尿病的核心药物。

近些年来，在国际糖尿病联盟（IDF）、美国糖尿病学会（ADA）、美国临床内分泌医师学会（AACE）、欧洲糖尿病研究学会（EASD）等专业机构所制定的糖尿病治疗指南中，均这样指出：对于2型糖尿病，除非存在特殊禁忌，均应从开始就使用二甲双胍治疗，且联合治疗方案中也应包括二甲双胍。

有些指南甚至已不把二甲双胍与其它药物并列在一起作为一线选择，而是把它当做超越一切同侪的首选用药。

从当初的生不逢时、出师不利，到如今黄袍加身、逆袭成功。

二甲双胍正以王者姿态，傲然立于糖尿病治疗领域。

而且，这个王冠也不是由哪一位医生给加冕的，而是对近几十年全球糖尿病治疗经验的总结。

当然，我也相信，会有那么一天，二甲双胍同样会被某个现有、或新研制的药物逐下王位。

到那时，我们也不应感到意外，因为，医学就是这样不断向前发展的。

关于二甲双胍，有很多常见的观点或有错误，以下分别进行澄清与说明。

1.“只有超重或肥胖的糖尿病患者才适合二甲双胍”
错误。

国内外各大主要指南均建议：二甲双胍适用范围广阔，无论患者超重与否。

2.“二甲双胍还能减肥”
错误。

对于肥胖的糖尿病患者，二甲双胍的确表现出一定的减重效果，但它并不是减肥药，对于单纯肥胖者，没有确切的减重作用。

3.“应用二甲双胍可以预防糖尿病的发生”
正确。

对于糖尿病前期人群，二甲双胍是第一个被证明能预防糖尿病或延缓糖尿病发生的药物。

有研究证实，通过二甲双胍干预治疗，10年内糖尿病的发生率下降了18%，但另一个生活方式干预组下降了34%，如果二者结合起来会怎么样？想想看，你懂的！
4.“二甲双胍只适用于2型糖尿病”
错误。

对于1型糖尿病，联用二甲双胍后能够降低10%的胰岛素用量，从而减少了使用胰岛素所带来的体重过度增加。

5.“二甲双胍的主要作用机制是抑制肝脏糖异生”
正确。

当然，二甲双胍的降糖机制远不止这个。

其实说白了，医生并不完全清楚二甲双胍确切的作用机理。

2014年5月的《Nature》杂志刚刚发表了一篇探讨其机制的文章，找到了肝脏线粒体磷酸甘油脱氢酶这个抑制作用靶点。

还有太多的空白，等待大家去探索。

6.“二甲双胍常引起胃肠道反应”
正确。

胃肠道反应是二甲双胍最常见的不良反应，包括腹泻、恶心、呕吐、胃胀、消化不良、腹部不适等，绝大多数发生于用药的前10周，随着治疗时间的延长，多数患者会逐渐耐受或症状消失。

“小剂量开始、逐渐加量“，这是减少治疗初期不良反应的有效方法。

7.“二甲双胍存在肝毒性”
错误。

二甲双胍不经过肝脏代谢，不竞争肝脏P450酶，不存在肝毒性。

只是由于目前肝功能不全患者使用二甲双胍的资料较少，一般建议血清转氨酶超过3倍正常上限时避免使用、转氨酶轻度偏高患者使用时应密切监测肝功能。

再次强调，这样做的原因只是担心肝脏本身的疾病影响正常乳酸清除能力，而不是因为二甲双胍有什么“肝毒性”。

8.“二甲双胍存在肾毒性”
错误。

二甲双胍主要以原形经肾小管排泄，清除率是肌酐的3.5倍，本身对肾功能没有影响，临床上，有些医生一见到“蛋白尿”就停用二甲双胍的做法是没有依据的。

建议通过估算肾小球滤过率（eGFR）来调整剂量：eGFR≥60时无需减量、45-60之间需减量、小于45时需停用。

9.“二甲双胍易导致乳酸性酸中毒”
错误。

没错，二甲双胍的大哥苯乙双胍就是因为这个原因退市的，但“一人有罪、满门抄斩”的野蛮时代早已过去。

目前没有任何确切证据表明二甲双胍的使用与乳酸性酸中毒有关。

只有在肾功能受损（eGFR<45）和低氧血症的患者中，由于这两种疾病容易发生乳酸的蓄积，此时不建议使用二甲双胍。

10.“二甲双胍影响维生素B12的吸收”
正确。

长期服用二甲双胍可引起维生素B12水平的下降，建议对于这部分人群适当补充维生素B12。

11.“二甲双胍要按量服用”
正确。

目前大部分患者的二甲双胍服用剂量是偏低的。

一般而言，最小推荐剂量是500mg/日、最大推荐剂量2550mg/日、最佳有效剂量2000mg/日。

剂量调整原则为“小剂量起始，逐渐加量”。

12.“儿童糖尿病患者不能使用二甲双胍”
部分正确。

目前不推荐二甲双胍用于10岁以下儿童，为什么？没用过，不知道；而对于10岁以上的儿童，可以用，有证据，很安全。

13.“老年糖尿病患者不能使用二甲双胍”
错误。

二甲双胍对老年糖尿病患者依然是一线首选用药，没有具体年龄限制，它较少的低血糖风险对老年人有独特的益处。

但对于80岁以上高龄患者，建议定期监测肾功能。

14.“妊娠糖尿病（GDM）患者不能使用二甲双胍”
错误。

二甲双胍在妊娠期用药分级中为B类药物，没有增加胎儿畸形和新生儿并发症的风险，在控制孕妇体重和改善胰岛素抵抗等方面具有优势。

在GDM前期也可以通过二甲双胍来预防糖尿病。

虽然这些观点早已是全球共识，但中国药监部门至今尚未批准将二甲双胍应用于妊娠期妇女。

当秀才遇到兵，拳头大的说了算，好吧，只好违心地把答案改成：正确。

15.“除了控制血糖，二甲双胍还有许多其它作用”
正确。

二甲双胍已被证实的、确切的额外益处包括：心血管保护作用、改善血脂、改善脂肪肝（非酒精性）、肿瘤抑制作用、和治疗多囊卵巢综合症等等。

再次强调：没有减肥作用。

16.“二甲双胍是最好的糖尿病治疗药物”
错误。

虽然用满篇文章把二甲双胍夸到了天上，但关键时刻还是要保持清醒。

对于任何疾病的，我们既要尊重指南，更要遵循个性化原则。

而对于个体患者，从来没有最好的药，只有最合适的药。

只要有充分的理由和依据，使用任何药物都是正确、合理的。

更何况，今天能推翻昨天的观点，谁能说今天的观点就一定是真理呢？
（原创医学科普，欢迎关注微信公众平台：drzhangzheng）
“神药”二甲双胍到底有多神？
药品文章排行榜
2016-01-27生物谷
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二甲双胍是世界范围内使用最广泛的口服抗糖尿病药物。

它能够抑制肝糖原异生，同时增加外周组织胰岛素敏感性，以降低血糖和胰岛素浓度。

然而，近两年越来越多的研究发现，二甲双胍不仅具有降血糖的作用，还有抗衰老抗肿瘤延长寿命等作用。

因此有人将其戏称为“神药”，生物谷小编对过去几年关于二甲双胍的研究进行了汇总，让我们看看这种”神药“到底有多神！
1. Nature：糖尿病药物二甲双胍或可给肠道细菌带来正能量
一项刊登于国际著名杂志Nature上的研究论文中，来自欧洲和中国的研究人员对来自丹麦、瑞典及中国的2型糖尿病患者及健康个体机体中的肠道细菌群落进行研究分析，总共合计对784人进行了研究，目的在于揭示肠道微生物群落的改变和摄入特定药物引发疾病改变之间的关联。

本文研究发现，常用于治疗高血糖的药物二甲双胍可以引发2型糖尿病患者机体肠道微生物的有利改变，从而增强细菌产生特殊类型的短链脂肪酸的能力，比如丁酸和丙酸等，这些脂肪酸可以以多种不同途径有效降低血糖水平；然而众
所周知，二甲双胍对于胃肠道有副作用，比如其会引发胃胀气，本文研究为科学家们提供了一种可能性的解释，即利用二甲双胍治疗的患者或许机体肠道中存在较多的大肠杆菌，而这种细菌是引发胃部不适的原因。

2.二甲双胍：让你也可以活到120岁的“长生药”
在去年，一项涉及超过18万人的研究表明，正在接受二甲双胍治疗的糖尿病患者，不仅寿命要高于其他糖尿病患者，而且其寿命要高于健康的对照组的人群。

在动物身上的试验也指出，该药物不仅可以延长寿命，还可以保持被试的身体健康。

在正在进行的被称为“二甲双胍治疗人体老化”（TAME）临床试验中，研究人员们试图了解，这种药物是否能够减慢人体的功能衰退，以及了解该药物对心脏功能的治疗作用。

美国食品和药物管理局（FDA）已经批准了该药物在2016年的冬天进行临床试验，而科学家们正在计划招聘3000位试验者，这些人将多为70多岁和80多岁的老年人，他们要么面临重大的健康威胁或者已经疾病缠身。

该试验可能会需要五至七年。

该药物的作用在于，它可以使我们的细胞更好地完成氧化过程，从而可以提高我们的健康。

增加氧化对于健康益处背后的机理尚不完全清楚。

但科学家们并不感到意外，有的情况下，额外的氧气对我们的身体产生积极的影响。

3.Diabetes Care：二甲双胍降低糖尿病人的胆固醇水平
二甲双胍除了影响血糖水平外，其还会对影响血脂水平，一项刊登在国际杂志Diabetes Care上的研究论文中，来自德国糖尿病研究中心的研究人员就发现二甲双胍或许还会影响机体的血脂水平，尤其是可以使得有害的低密度脂蛋白胆固醇水平下降。

研究者表示，二甲双胍或许对糖尿病患者患心血管疾病的确有一种额外的附加有益效应，截止到目前这种作用机制尚不清楚，但后期研究者将通过更多深入的研究来阐明二甲双胍如何降低糖尿病患者机体的低密度脂蛋白水平的。

4.二甲双胍可降低糖尿病非吸烟者患肺癌风险
根据发表在Cancer Prevention Research杂志上的一项新研究证实：在患有糖尿病的非吸烟者中，那些服用糖尿病药物二甲双胍的人患肺癌的风险减少。

研究人员进行了一项回顾性队列研究，其中涉及47351名糖尿病患者（百分之54为男性），这些参与者年龄在40岁或以上，他们完成了1994年和1996年之间的健康相关调查，研究者从电子药房记录收集他们的糖尿病药物信息。

在15年的随访研究中，747例患者被诊断为肺癌。

其中，80人为不吸烟者，而203名当前正好是吸烟者。

二甲双胍的使用与总体肺癌风险较低无关，但是，从不吸烟的糖尿病患者患肺癌的风险降低43％，并且假如二甲双胍更长使用，风险似乎降低更多。

使用二甲双胍五年或更长时间的不吸烟者肺癌风险降低52％，但这一结果并没有统计学显著意义。

研究人员表示虽然二甲双胍的使用与肺癌风险无相关性，然而当我们看所有糖尿病患者时，我们的研究结果表明，肺癌风险的差异可能是由吸烟史不同导致的，二甲双胍的服用会减少非吸烟者的风险，增加吸烟者的风险。

5.Diabetes Obes Metabo：二甲双胍对肥胖儿童的影响
根据公布在Diabetes，Obesity and Metabolism杂志上一则研究提示，对于肥胖儿童，二甲双胍似乎可以降低饥饿感和增加饱腹感觉。

研究人员发现，二甲双胍治疗与平均能量摄入基线显著减少相关，二甲双胍显著降低饥饿率，并增加了饱腹感（P = 0.013和0.01）。

总之，我们发现，二甲双胍治疗的减肥效果可能与它减少肥胖高胰岛素血症儿童能量摄入的能力相关。

因此二甲双胍可以作为饮食，运动和行为治疗的辅助，对于肥胖儿童的控制是非常有用的。

6.二甲双胍和SGLT2抑制剂组合有效降低血糖水平
根据Diabetes杂志上的一项新研究证实：二甲双胍和SGLT2抑制剂组合后，可更有效地降低血糖水平，两药组合的降血糖功效显着高于单独用药。

SGLT2抑制剂能够增加尿中葡萄糖的排泄，从而降低血液中的糖。

二甲双胍和SGLT2抑制剂组合能有效的、长期的降低血糖水平。

两药组合能有效降低血糖，尤其是饭后血糖峰值。

在糖尿病小鼠中，二甲双胍和SGLT2抑制剂组合治疗，仅在两个星期内，就能导致长期血糖水平的改善。

二甲双胍和SGLT2抑制剂组合有效降低血糖的同时，产生的副作用也小。

7.Nature：研究发现二甲双胍抗癌的直接证据
近年来，一类抗糖尿病药物双胍类，已经显示出抗癌性质。

一些回顾性研究表明，一些广泛使用的糖尿病药物二甲双胍可以使癌症患者受益。

尽管有这样一个有趣的相关性，但一直不清楚二甲双胍如何发挥其抗癌作用，也许更重要的是，二甲双胍对哪些病人有效。

Whitehead研究所科学家开始解开这个谜团，找出线粒体的一个主要途径，帮助癌细胞在低葡萄糖环境下生存。

通过发现肿瘤细胞此途径的缺陷或葡萄糖利用能力的受损，从而能预测肿瘤对抗糖尿病药物的敏感性。

他们的工作发表在Nature杂志上。

实验结果表明，线粒体DNA突变和葡萄糖利用缺陷可作为生物标志物用于预测双胍的灵敏度，以确定是否一个癌症患者可能从这些药物中受益。

这是第一次有研究表明，这一类药物包括二甲双胍和苯乙双胍，直接的细胞毒性作用，其机制为通过其对癌细胞线粒体作用介导。

8.“神药”二甲双胍抑制胰腺癌进展
最近，来自麻省总医院的研究人员发现了糖尿病治疗药物二甲双胍抑制胰腺癌进展的新机制。

在该项研究中，研究人员首先发现对于服用二甲双胍进行治疗的超重或肥胖病人来说，其肿瘤样本中一种细胞外基质成分——透明质酸的含量比未服用二甲双胍的病人少30%。

在胰腺癌肥胖小鼠模型中，二甲双胍治疗也能够降低透明质酸和1型胶原的表达，同时激活的胰腺星状细胞（PSC）也更少。

研究人员利用培养的细胞进行研究发现二甲双胍能够抑制PSC用于合成透明质酸和1型胶原的信号通路，同时还会阻止肿瘤相关巨噬细胞的募集。

研究人员表示，深入理解二甲双胍抑制癌症进展的机制能够帮助发现潜在生物学标记物，帮助癌症病人更好地选择药物。

目前他们也在进行临床研究进一步探索二甲双胍对癌症的治疗作用。

9.二甲双胍的抗癌作用
近年来许多研究尤其是临床回访研究发现，二甲双胍不仅是一种非常好的糖尿病药物，也具有抗衰老作用，甚至有抗癌症的作用，可给某些癌症患者带来好处。

日本冈山大学免疫学系的研究人员在《美国国家科学院院刊》发表论文，采用动物实验证明，二甲双胍通过增加肿瘤CD8+浸润淋巴细胞（TILs）数量，阻止CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）因为凋亡而减少，表现出抗癌效应。

肿瘤浸润T淋巴细胞是一种特殊的肿瘤攻击性免疫细胞，这种细胞能直接地攻击肿瘤细胞，数量与患者生存率密切相关。

肿瘤浸润T淋巴细胞数量多能避免免疫反应导致的凋亡，这可能是二甲双胍抗癌的细胞学基础。

这一研究提示，二甲双胍配合各种抗癌症免疫治疗或许能产生意外的效果。

10.研究发现二甲双胍对食道癌作用机制
汕头大学医学院教授张灏带领的课题组发现了抗糖尿病药物二甲双胍对人类食道癌的作用机制并进行了临床前研究。

课题组在分子、细胞、整体（动物模型）和病人标本等多个水平详细阐述了相关的科学问题。

他们发现，二甲双胍可选择性地抑制食道鳞状细胞癌细胞的生长，除能诱导凋亡性细胞死亡和抑制细胞增殖外，还能诱发自噬。

而通过药物或基因水平抑制自噬，可使肿瘤细胞对二甲双胍诱导的凋亡性死亡更加敏感。

二甲双胍治疗使Stat3通路特别是Stat3-Bcl2-Beclin1网络信号通路失活，促进细胞凋亡和自噬之间的串扰，引起了二甲双胍对肿瘤的生长抑制。

11.二甲双胍对肝癌有抑制作用
中国工程院院士王红阳教授带领第二军医大学、上海交通大学医学院等的科研人员研究发现，降血糖药物二甲双胍对肝癌具有抑制作用。

相关研究论文以封面文章的形式发表在国际肿瘤学领域刊物《临床癌症研究》杂志上。

专家认为，该研究为肝癌的治疗提供了一种新思路。

在研究中，科研人员对273名肝癌患者的样品进行了分析，发现肝癌细胞中蛋白激酶（AMPK）的活性降低，且低水平AMPK活性与患者预后差相关。

二甲双胍可激活肝癌细胞中的AMPK，抑制细胞增殖，降低其体内成瘤能力。

科研人员解析了这一作用的分子机制，即二甲双胍通过激活AMPK发挥抑制转
录因子NF-KB信号通路活性的作用。

该研究揭示，二甲双胍在治疗肝细胞癌方面具有极大的潜力。

12.Cell：二甲双胍或成潜在抗衰老药物
来自伦敦大学学院的研究人员将线虫与大肠杆菌共培养，随后检测了二甲双胍对于这些线虫的影响。

他们发现只有当共培养的大肠杆菌对药物敏感时，用二甲双胍处理的线虫才会更长寿。

总体上，用二甲双胍处理的时间总共为6天，相当于线虫正常寿命的大约三分之一时间。

它似乎是通过改变生存在线虫体内的细菌的新陈代谢，转而限制线虫宿主获取营养物来发挥作用，从而获得了与限制饮食相似的效应。

13.Cell Stem Cell：二甲双胍促使脑细胞生长
二甲双胍是一种口服类降糖药，适用于单用饮食和运动治疗不能获良好控制的2型糖尿病患者。

有研究证实二甲双胍或许可以促使脑细胞生长，相关研究论文发表在Cell Stem Cell杂志上。

小鼠服用二甲双胍不仅诞生新神经元增加了，同时老鼠在标准的空间学习迷宫测试中也取得更好成绩。

目前已经有一些早期研究提示二甲双胍可能对阿尔茨海默氏症患者认知功能有帮助。

研究人员认为：现在看来，二甲双胍可通过加强大脑修复功能改善老年痴呆症状。

14.IOVS：糖尿病药二甲双胍或可防治特定致盲疾病
美国研究人员在美国《调查性眼科与视觉科学》（Investigative Ophthalmology & Visual Science）月刊上报告说，他们完成的动物研究显示，常用糖尿病药物二甲双胍可以预防并治疗常见的致盲疾病——葡萄膜炎。

得克萨斯大学研究人员给患有葡萄膜炎的小鼠喂食二甲双胍，小鼠炎症显著减轻；而在小鼠患病前喂食二甲双胍，则可起到预防作用。

研究人员发现，二甲双胍的作用机制在于它能激活一种名为AMPK的酶，后者可抑制细胞核因子酉乙蛋白的活性，使维持葡萄膜炎所需的细胞活素、趋化因子两类炎症信号分子难以生成。

15.ADA：二甲双胍初始治疗更有利于降低老年糖尿病患者心血管风险
一项研究表明，将磺脲类药物作为初始治疗的老年糖尿病患者2年内发生心血管疾病(CVD)的风险比初始采用二甲双胍治疗者增加33%。

并且磺脲类药物治疗者的CVD发生较早。

与磺脲类药物相比，二甲双胍作为老年糖尿病患者的初始用药可降低CVD事件风险。

16.二甲双胍可能成为脂肪肝治疗药物
脂肪肝目前还没有特别有效的专治药物，二甲双胍与此病的治疗似乎风马牛不相及。

但美国科学家经小鼠实验证明，二甲双胍对糖尿病患者常见的并发症脂肪肝有效。

研究者对有肥胖、胰岛素抵抗的脂肪肝小鼠给予二甲双胍，并与未给药的对照小鼠进行比较。

结果显示，接受二甲双胍小鼠的脂肪肝完全治愈。

脂肪肝亦可因吃得过多所致，而二甲双胍有减少食欲作用，但仅靠限制摄取热量只能稍微改善脂肪肝。

为阐明二甲双胍的作用机制，研究者解剖小鼠进行组织和血液学分析，。