老年尿失禁治疗药物简介

老年尿失禁治疗药物简介

随着社会的发展，人口老化速度正在加快。按2001年的数字统计⑴，预计全世界60岁以上的人口有5.9亿，到2020年可能会突破10亿大关，并以年均3.2%的速度递增，因此，近些年来开发老年人用药已成为制药工业的一项重要任务。

目前老年人用药开发较多的领域为抗老年痴呆类的神经保护剂、心脑血管疾病用药、抗骨质疏松、关节炎和前列腺增生等方面的药物，有一个治疗领域却不太为人关注，这就是膀胱过度活动综合症（OAB，overactive bladder，即人们常说的尿频、尿急、尿失禁等症）。

膀胱过度活动综合症是一个令人烦恼而病人又不愿启齿的问题，男女均可发病⑵。膀胱过度活动症现已成为一个常见病症，主要是因为膀胱充注过程中膀胱逼尿肌的非自主性收缩而致，发病特征为排尿次数增加（尿频）、强烈的突发性排尿冲动（尿急）以及当收缩无法控制时的不自主排尿（尿失禁）。由于这种收缩通常由膀胱上的毒蕈碱（M）受体介导，所以常使用M受体拮抗剂进行治疗。

据统计，全球仅发展中国家就有约5000多万人患有不同程度的膀胱过度活动症，其发病率甚至超过了阿尔茨海默氏症和骨质疏松症。与其他老年用药一样，由于需要长期治疗，药物的耐受性和副作用尤显重要，这也为开发适用的新药（包括老药新制剂和新的药物实体）提供了更多的机遇。

当人们把目光转向这个领域时，发现这是一个很有潜力的市场。据报导，在2000年世界7个主要国家的尿失禁治疗市场规模估计为7.22亿美元，2002年上升为10亿美元；这是一个相对较小，但增长非常迅速的治疗市场。有分析认为，从现在到2010年的平均增长率在22.5-30%之间，其市场规模可由目前的17亿美元增长到2010年的130亿美元⑶⑹。

目前世界各国应用和正在研究的药物主要有三环类抗抑郁药、莨菪碱、黄酮哌酯、奥昔布宁、托特罗定、达非那辛以及左旋奥昔布宁等，还有几种处于临床阶段的新化合物以及老药新用途开发的报导。在2003年4.26-5.1日于美国芝加哥召开的美国泌尿学协会第98届年会上⑼，对如何有效地治疗膀胱过度活动综合症进行了专题讨论，其中提到膀胱内注射肉毒毒素及使用二种抗胆碱能药物（Trospium chloride，曲司氯胺，原为解痉剂；Solifenacin，YM-905）。

在国内，尽管人们对这个市场的认知度还不高，但有不少企业已经在关注和开发这类治疗药物，如奥昔布宁的各种新制剂以及托特罗定原料及制剂的申报等。估计随着国际市场上对此类疾患的关注及治疗新药的不断出现，国内市场也将会发生很大的变化。

现将收集到的几个药物做如下介绍：

一、目前国内已有生产的药物：

1、盐酸黄酮哌酯（Flavoxate Hydrochloride；泌尿灵；津源灵）⑽⑾

本品是第二代尿失禁治疗药物的代表，在国内应用时间已经很长。该药具有松驰平滑肌的作用，可抑制腺苷酸环化酶、磷酸二酯酶的功能和钙拮抗作用，对

泌尿生殖系统具有选择性解痉止痛作用。可用于治疗因膀胱炎、膀胱痛、前列腺

炎、尿道炎等引起的各种排尿困难、尿急、夜尿、上耻骨弓痛，以及各种因肾结

石和尿道结石引起的痉挛痛。

该药于1994年已经由无锡市第七制药厂等单位进行了注册。

2、盐酸奥昔布宁（Oxybuynin Hydrochloride；氯化羟丁宁；羟丁宁）⑵⑾⑿

本品为第三代治疗尿失禁药物，已在欧美29个国家中广泛使用，我国也已于上世纪末90年代引入并开发。奥昔布宁具有较强的抗M胆碱能作用，可解除平

滑肌痉挛，发挥局麻镇压痛作用；可直接作用于膀胱逼尿肌，降低膀胱内压。在

美国广泛用于治疗膀胱过度活动症（OAB），并取得较好疗效。

由于该药缺乏选择性，能同时阻断膀胱和唾液腺上的M受体，因而口服后会导致严重的口干、嗜睡、便秘等副作用，给病人造成一定的痛苦。为此，近期开发研究的方向多为改变给药方式（如膀胱灌注或使用贴剂局部用药），或开发各种缓释制剂，由Watson制药公司开发的透皮贴剂Oxytrol 已经FDA批准,在美国上市；由Alza公司开发的Ditropan XL缓释制剂也已在美国、英国等地上市。这些产品的开发代表了20年中在尿失禁药物治疗方面的重要药理突破。

该药的原料、普通片剂于95年批准，近几年又有几家申报了缓释片、缓释胶囊，于2003年又有左旋盐酸奥昔布宁原料、片剂及口服液进行国产注册。

3、酒石酸托特罗定（Tolterodine，Detrol）⑴⑵⑿

该化合物由法玛西亚制药公司开发，国内于2000年由鲁南制药股份有限公司注册。

托特罗定是一种竞争性M胆碱能受体拮抗剂，疗效与奥昔布宁相当。由于该药对膀胱的选择性明显优于对唾液腺的选择性，对膀胱收缩的抑制能力约为对唾液分泌抑制能力的20倍，因此口服吸收耐受性较好，大大降低了口干的发生率。

药代动力学研究表明，托特罗定经肝脏代谢后生成的代谢产物同样对M受体有着高度选择性，能有效地延续托特罗定在体内的作用。

由于其副作用的发生率和严重程度比奥昔布宁低的多，在治疗膀胱过度活动症方面比奥昔布宁具有更好的应用前景。

二、国外正在开发中的新药

1、曲司氯胺（Trospium Chloride）⑶⑼⒀

该化合物最早由德国Madaus制药公司开发，原为解痉药，1999年Indevus制药公司获准使用，开发成为膀胱过度活动症治疗药物，已在欧洲上市，近期正申报FDA。2000年起国内市场上已有进口产品。

曲司氯胺是一种新的强效M受体阻断剂，对M受体有高亲和性及专一性，并且其脂溶性低，不易通过血脑屏障，故很少产生严重的神经系统并发症。在国内的一项多中心临床研究中显示其疗效与奥昔布宁相等，但其安全性和耐受性明显优于奥昔布宁；在美国进行的三期临床结果认为：与现在美国市场上使用的同类药物相比，该药可改进副作用的发生情况，并可减少与其他药物之间的交叉干扰，这对使用多种药物的老年患者尤为适用。有人认为曲司氯胺有可能取代奥昔布宁，成为理想的膀胱过度活动症治疗药物。

该药的主要副作用仍为口干、便秘。

2、达非那辛（Darifenacin，Enabex）⑴⑹⑻⒁

该化合物是由辉瑞（美国）制药公司研制开发的，由于近期辉瑞公司要与法玛西亚公司合并，依据相关政府部门的要求必须将该药转让给其他公司。在经过一段时间运作后，于2003年3月18日巴塞尔—诺华公司宣布同意支付2.25亿美元的费用购进此药。该药在美国的新药申请已于2002年12月提交，如获批准，有望于2004年在美国、欧洲上市。

该药是一种M3专属性毒蕈碱拮抗剂，对膀胱的选择性更高，这意味着抗胆碱能副作用会更少，其疗效有待于进一步的市场观察。

3、Solifenacin（YM-905）⑺⑼

该化合物是由日本山之内美国分公司研究开发的，在美国泌尿学协会第98届年会上做了介绍。

Solifenacin也是一种新型的抗胆碱能药，专门作用于M3毒蕈素受体，通过阻滞毒蕈素受体在膀胱上的作用位点来达到抑制膀胱收缩的目的。由于该药有助于