Impella的安全性和有效性

Impella的安全性和有效性

在推出Impella心脏泵后的十年中，Impella的使用迅速增加。但是目前的临床试验数据尚未最终证明其优于其他同时代的心脏支持设备，并且观察经验已释放Impella造成伤害增加的危险信号。急需开展针对Impella大型，效力充分的临床试验。

心血管设备的监管具有挑战性，其目的在于平衡创新、及时获取和安全、适当使用的保证。在2008年6月，第一个Impella（Abiomed）心脏泵诞生，被设计为可在严重左心衰竭时提供短期循环支持的经皮支持设备，并获得FDA 510（k）的上市许可。自那时以来，已经出现了一系列独特的Impella设备，这些设备提供>6L/min的血流量，长达14天的支持持续时间，并已广泛用于高风险的经皮冠状动脉介入治疗（PCI），心源性休克和右心衰竭。

十年来在美国，Impella设备已用于超过50,000名患者。基于对美国在PCI术中使用机械循环支持设备的经验分析，Amin及其同事证明了Impella设备的使用量正在增加，随之而来的是适应症存在大量异质性和严重并发症的增加。考虑到伴随着高成本的加速使用、日益增加的安全问题以及指导最佳实践的严格临床试验证据有限，在临床实践中重新评估Impella设备的安全性和有效性是至关重要的。

迄今为止，大多Impella研究为单臂设计、检测效能不足或提前终止等问题，导致临床试验在评估其有效性方面严重不足。Impella是依据510（k）FDA监管途径批准设备所需的低标准批准市售。2014年，FDA将Impella重新归类为高风险医疗器械，事实上改变了这一立场，促使需要对其进行更严格的科学评估，以获得上市前的全面批准。

PROTECT II研究是支持这一举措的关键性试验，对比高危PCI的患者中使用Impella 2.5和主动脉内球囊泵（IABP）支持的有效性和安全性，但该试验在纳

入452例患者（69％的计划入组病例）后因试验无效提前终止。组间30天的主要不良事件发生率无差异。但是在这项不完整的试验中，使用Impella2.5的患者观察到90天临床事件发生率降低的趋势，FDA认为这一趋势是有益治疗效果的合理保证。在其他临床条件下，如心源性休克，可用的试验数据更为有限，总共入组<100名患者，并且不足以严格评估Impella装置的疗效和安全性。

即使是对小型、多样性试验的荟萃分析也不能证明Impella与IABP相比在心源性休克患者中的生存优势。Amin等人利用all-payer Premier Health care Database数据库中的数据，这些数据来自将近50,000名由Impella泵或IABP支持的PCI患者，研究结论充分显示了Impella设备随着使用率的变化风险显著变化。Impella用的越多，其不良事件（包括死亡，中风和出血）越多，护理费用也增加。在其他近期的观察性研究中也发现了类似的不良安全信号。

在一项密歇根州心血管联盟的人群研究中，在2012-2017年，接受Impella支持的PCI的患者比接受IABP的患者有更高的死亡和出血风险。在国家心血管数据注

册中心（National Cardiovascular Data Registry）纳入的急性心肌梗死并发心源性休克（AMI-CS）患者中，2015年至2017年接受Impella装置治疗患者的院内死亡和大出血发生率高于接受IABP治疗的患者。

类似地，对参加IABP-SHOCK II试验的急性心肌梗死合并心源性休克(AMI-CS)患者进行了倾向性评分后发现Impella组和IABP组的30天死亡率相当，接近50％。但是在Impella支持的患者中，威胁生命的大出血和周围血管并发症明显更高。

我们能从对高风险心血管设备的“真实世界”观察性研究中学到什么？由于统计建模无法始终控制所有具有高风险的变量，这些变量在临床实践中被用来指导器械选择,因此不应过度解读这些数据。且Amin等人发现，可能使不良风险状况发生的高风险特征（包括心源性休克，心脏骤停和机械通气需求）在Impella组中不普遍，这与先前的研究一致。

此外，观察到的风险信号在各种患者中都是一致的，并且具有生物学上的合理性。由血管并发症引起的大出血是一种公认的并发症，与大口径血管通路的需要有关，并与不良预后有关（可能与抗血栓治疗的中断有关）。使用治疗性干预的极端差异表明缺乏科学证据来指导最佳实践，但鉴于研究框架中的这种现实世界的“伪随机性”，也可能提供观察实践结果的独特机会。

在Amin等人的分析中，不同医院在接受PCI手术的患者中使用Impella泵的比例从0％到100％不等，仅在手术中心的数据上，Impella设备的倾向性就变化了五倍以上。因此，由于临床应用中的明显差异，结果差异可以在观察中被放大并生动地表现出来。

FDA批准医疗器械的步伐正在加快，2018年批准了创纪录的106种新医疗器械。Impella器械的故事诠释了高危心血管器械的当前监管状态。一方面，让最

高风险的患者有器械选择是必要的。另一方面，如果降低使用门槛，则可能会遇到无法预见的风险、安全隐患和高昂的成本。因此，对这些装置进行严格的评估是非常重要的，这种评估决不能在批准时或在批准后经验有限的情况下停止。我们认为证据链应扩展到产品的整个生命周期。来自登记研究和观察性研究平台的事后分析很重要，但其设计不足以为设备监测提供信息。

FDA正在开发一个强大的设备评估系统，称为国家健康技术评估系统（NEST），它集成了来自索赔、注册和电子健康记录系统的数据源。对不同干预手段使用对比有效性框架来推断因果差异所面临的挑战，凸显了随机临床试验的关键作用，例如DanGerShock（NCT01633502），在接受PCI或标准治疗之前，约360名AMI-CS患者被随机分配到接受Impella CP泵，主要终点为180天死亡率。

虽然像Impella这样的设备是支持高风险患者的一个受欢迎的进步，但是依赖于卓越中心的使用或基于轶事的市场支持应该被一个更强大的证据基础所取代，以促进其使用的持续发展，特别是考虑到与这些设备相关的大量成本和并发症。