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的重新激活(reactivation)相关联。
DNA甲基化抑制基因转录的机制
基因启动子区的甲基化可影响转录激活因子和其识别 序列的结合，直接抑制基因表达。 甲基化的CpG双核苷酸序列可被甲基结合蛋白家族 (MBD)识别，而后者通过吸引组蛋白去乙酰化酶 (HDAC)和组蛋白甲基化转移酶(HMT)等组蛋白修饰 蛋白来改变染色质活性，间接影响基因表达。
TF
直接干扰机制 (1)
直接干扰机制 (2)
间接机制
The methyl-CpG-binding proteins MeCP1 and MeCP2能够与甲基化的 DNA结合 MeCP2能够招募Sin3a, HDACs，形成复合物， 阻遏转录
MeCP2
Model for methylation-dependent gene silencing. The structural element of chromatin is the nucleosomal core, which consists of a 146-bp DNA sequence wrapped around core histones. Acetylation of the histones causes an open chromatin config-uration that is associated with transcriptional activity. Methylated cytosines are recognized by methyl-CpG-binding proteins (MBDs), which in turn recruit histone deacetylases (HDACs) to the site of methylation, convert-ing the chromatin into a closed structure that can no longer be accessed by the transcriptional machinery.
表观遗传学 Epigenetics
英同卵双胞胎 1个患白血病1个很健康
同卵双胞胎出生时哥哥体重为弟弟3倍(图)
多莉：死掉了…
Dolly Ian Wilmut
多莉：生于1996年7月5日，死于2003年2月14日
Epigenetic differences：monozygotic twins
X-Chromosome Inactivation：The calico cat
基因型
表型
Waddington's epigenetics
基因型
表型
1987 年 ,霍利德( Holliday) 进一步指出可在两个层面上 研究高等生物的基因属性。 第一个层面是基因的世代间传递的规律 ——遗传学。 第二个层面是生物从受精卵到成体的发育过程中基因
活性变化的模式 ——表观遗传学。
表观遗传学研究 “上代向下代传递的信息 ,可以通过 有丝分裂或减数分裂而遗传下去的基因功能的改变， 而不是DNA 序列本身” ,这是一种 “不以 DNA序列
核心 组蛋白修饰 核小体重塑
启动子“暴露” promoter clearance
转录因子、组蛋白、 DNA相互作用
Βιβλιοθήκη Baidu
转录起始复合体形成 pre-initiation complex formation
激活
转录起始 transcription
转录
Prevent the binding of transcription factors
2. 特征 (1)可遗传 (2)可逆性 (3)DNA不变
研究历史
1942 年沃丁顿 (Wadding
ton) 在 Endeavour 杂志
首次提出表观遗产学。
基因型的遗传(heredity)或
传承(inheritance)是遗传学
研究的主旨 ,而基因型产生
表型的过程则是属于表观
遗传学研究的范畴。
Waddington's epigenetics
3. DNA甲基化： 是转录沉默的结果和维持，而不是原因。
DNA甲基化
DNA甲基化(DNA methylation)是研究得最清楚、
也是最重要的表观遗传修饰形式。
在 DNA甲基转移酶的催化下，利用S-腺苷蛋氨酸
(SAM)提供的甲基，将胞嘧啶第5位碳原子甲基化， 从而使胞嘧啶转化为5甲基胞嘧啶(5-mC)。
遗传信息的传递：中心法则
1. DNA自身通过复制传递遗传信息； 2. DNA转录成RNA； 3. RNA自身能够复制 (RNA病毒)； 4. RNA能够逆转录成DNA； 5. RNA翻译成蛋白质。
表观遗传学( epigenetics)
1. 概念
基因的DNA序列不发生改变的情况下， 基因表达水平与功能发生改变，并产生 可遗传的表型。
转录起始：1, Structural preparation: chromatin modulation
> 30 nm 10 nm (beads-on-a-string); 2, Formation of pre-initiation complex.
染色质调整 chromatin modulation
DNA甲基化
基因调控模型
1. DNA甲基化的主要功能：转录沉默
(1) 基因的启动子区域通常不被甲基化修饰 (2) 建立特定的基因表达模式： 组织特异性、生殖特异性… (3) 基因组印记、X染色体失活
2. DNA甲基化抑制基因转录的机制：
(1) 干扰转录因子对DNA元件的识别和结合 (2) 将转录因子DNA识别序列转变为阻抑物识别序列 (3) DNA甲基化有利于招募染色质重塑或修饰因子
基因调控元件(如启动子)所含CpG岛中的5-mC会
阻碍转录因子复合体与DNA的结合，所以DNA
甲基化一般与基因沉默(gene silence)相关联。
而非甲基化(non-methylated)一般与基因的活化
(gene activation)相关联。
而去甲基化(demethylation)往往与一个沉默基因
雌性的一条X染色体完全失去活性 X染色体失活
Allie Rainbow Copy Cat
叶酸很重要……
基因表达模式
相同的基因型
不同表型 Agouti基因 甲基化/叶酸
Genomic Imprinting （基因组印记）：
两条染色体需要随机沉默其一
1. 小头 2. 巨舌 3. 胎盘增生
遗传类型
1. 遗传编码信息： 提供生命必需蛋白质的模板 2. 表观遗传学信息： 何时、何地、以何种方式去应用遗传信息
DNA甲基化
5
4
CH3
SAM
DNMT
dCMP (~C~)
dmCMP (~mC~)
在哺乳动物基因组中，DNA甲基化的主要位点是 CpG二核苷酸。 甲基化CpG二核苷酸在整个基因组中分布不均匀， 在基因组大部分区域中CpG序列出现频率较低， 但在某些特定区域，如结构基因5’-端(启动子区)， CpG二核苷酸呈高频率成串排列，此区域称为 CpG岛。
差别为基础的细胞核遗传” 。
表观遗传学的研究内容
1. 基因选择性转录表达的调控
2. 基因转录后的调控
3. 蛋白质的翻译后修饰
表观遗传修饰
DNA甲基化
组蛋白修饰
表观遗传修饰
基因组印迹(Genomic Imprinting) X染色体失活 染色体构型重塑
siRNA与miRNA介导的调控
表观遗传学
DNA甲基化抑制基因转录的机制
基因启动子区的甲基化可影响转录激活因子和其识别 序列的结合，直接抑制基因表达。 甲基化的CpG双核苷酸序列可被甲基结合蛋白家族 (MBD)识别，而后者通过吸引组蛋白去乙酰化酶 (HDAC)和组蛋白甲基化转移酶(HMT)等组蛋白修饰 蛋白来改变染色质活性，间接影响基因表达。
TF
直接干扰机制 (1)
直接干扰机制 (2)
间接机制
The methyl-CpG-binding proteins MeCP1 and MeCP2能够与甲基化的 DNA结合 MeCP2能够招募Sin3a, HDACs，形成复合物， 阻遏转录
MeCP2
Model for methylation-dependent gene silencing. The structural element of chromatin is the nucleosomal core, which consists of a 146-bp DNA sequence wrapped around core histones. Acetylation of the histones causes an open chromatin config-uration that is associated with transcriptional activity. Methylated cytosines are recognized by methyl-CpG-binding proteins (MBDs), which in turn recruit histone deacetylases (HDACs) to the site of methylation, convert-ing the chromatin into a closed structure that can no longer be accessed by the transcriptional machinery.
表观遗传学 Epigenetics
英同卵双胞胎 1个患白血病1个很健康
同卵双胞胎出生时哥哥体重为弟弟3倍(图)
多莉：死掉了…
Dolly Ian Wilmut
多莉：生于1996年7月5日，死于2003年2月14日
Epigenetic differences：monozygotic twins
X-Chromosome Inactivation：The calico cat
基因型
表型
Waddington's epigenetics
基因型
表型
1987 年 ,霍利德( Holliday) 进一步指出可在两个层面上 研究高等生物的基因属性。 第一个层面是基因的世代间传递的规律 ——遗传学。 第二个层面是生物从受精卵到成体的发育过程中基因
活性变化的模式 ——表观遗传学。
表观遗传学研究 “上代向下代传递的信息 ,可以通过 有丝分裂或减数分裂而遗传下去的基因功能的改变， 而不是DNA 序列本身” ,这是一种 “不以 DNA序列
核心 组蛋白修饰 核小体重塑
启动子“暴露” promoter clearance
转录因子、组蛋白、 DNA相互作用
Βιβλιοθήκη Baidu
转录起始复合体形成 pre-initiation complex formation
激活
转录起始 transcription
转录
Prevent the binding of transcription factors
2. 特征 (1)可遗传 (2)可逆性 (3)DNA不变
研究历史
1942 年沃丁顿 (Wadding
ton) 在 Endeavour 杂志
首次提出表观遗产学。
基因型的遗传(heredity)或
传承(inheritance)是遗传学
研究的主旨 ,而基因型产生
表型的过程则是属于表观
遗传学研究的范畴。
Waddington's epigenetics
3. DNA甲基化： 是转录沉默的结果和维持，而不是原因。
DNA甲基化
DNA甲基化(DNA methylation)是研究得最清楚、
也是最重要的表观遗传修饰形式。
在 DNA甲基转移酶的催化下，利用S-腺苷蛋氨酸
(SAM)提供的甲基，将胞嘧啶第5位碳原子甲基化， 从而使胞嘧啶转化为5甲基胞嘧啶(5-mC)。
遗传信息的传递：中心法则
1. DNA自身通过复制传递遗传信息； 2. DNA转录成RNA； 3. RNA自身能够复制 (RNA病毒)； 4. RNA能够逆转录成DNA； 5. RNA翻译成蛋白质。
表观遗传学( epigenetics)
1. 概念
基因的DNA序列不发生改变的情况下， 基因表达水平与功能发生改变，并产生 可遗传的表型。
转录起始：1, Structural preparation: chromatin modulation
> 30 nm 10 nm (beads-on-a-string); 2, Formation of pre-initiation complex.
染色质调整 chromatin modulation
DNA甲基化
基因调控模型
1. DNA甲基化的主要功能：转录沉默
(1) 基因的启动子区域通常不被甲基化修饰 (2) 建立特定的基因表达模式： 组织特异性、生殖特异性… (3) 基因组印记、X染色体失活
2. DNA甲基化抑制基因转录的机制：
(1) 干扰转录因子对DNA元件的识别和结合 (2) 将转录因子DNA识别序列转变为阻抑物识别序列 (3) DNA甲基化有利于招募染色质重塑或修饰因子
基因调控元件(如启动子)所含CpG岛中的5-mC会
阻碍转录因子复合体与DNA的结合，所以DNA
甲基化一般与基因沉默(gene silence)相关联。
而非甲基化(non-methylated)一般与基因的活化
(gene activation)相关联。
而去甲基化(demethylation)往往与一个沉默基因
雌性的一条X染色体完全失去活性 X染色体失活
Allie Rainbow Copy Cat
叶酸很重要……
基因表达模式
相同的基因型
不同表型 Agouti基因 甲基化/叶酸
Genomic Imprinting （基因组印记）：
两条染色体需要随机沉默其一
1. 小头 2. 巨舌 3. 胎盘增生
遗传类型
1. 遗传编码信息： 提供生命必需蛋白质的模板 2. 表观遗传学信息： 何时、何地、以何种方式去应用遗传信息
DNA甲基化
5
4
CH3
SAM
DNMT
dCMP (~C~)
dmCMP (~mC~)
在哺乳动物基因组中，DNA甲基化的主要位点是 CpG二核苷酸。 甲基化CpG二核苷酸在整个基因组中分布不均匀， 在基因组大部分区域中CpG序列出现频率较低， 但在某些特定区域，如结构基因5’-端(启动子区)， CpG二核苷酸呈高频率成串排列，此区域称为 CpG岛。
差别为基础的细胞核遗传” 。
表观遗传学的研究内容
1. 基因选择性转录表达的调控
2. 基因转录后的调控
3. 蛋白质的翻译后修饰
表观遗传修饰
DNA甲基化
组蛋白修饰
表观遗传修饰
基因组印迹(Genomic Imprinting) X染色体失活 染色体构型重塑
siRNA与miRNA介导的调控
表观遗传学