他汀类调脂药

他汀类调脂药的临床应用
他汀类主要用于杂合子家族性和非家族 性Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ型高脂蛋白血症，也可用于2 型糖尿病和肾病综合征引起的高Ch血症。亦可 用于肾病综合征、血管成形术后再狭窄、预防 心脑血管急性事件及缓解器官移植后的排异反 应和治疗骨质疏松等。
药物的相互作用
他汀类与胆汁酸结合树脂类联合应用，可增强降低 血清TC及LDL-C的效应。 与贝特类或烟酸联合应用可增强降低TG的效应， 但也能提高肌病的发生率。 与环抱素或大环内酯类抗生素等伍用，也能增加肌 病的危险。 与香豆素类抗凝药（法华林）同时应用，有可能使 凝血酶原时间延长，应注意检测凝血酶原时间，及 时调整抗凝药的剂量。
他汀不良反应的影响因素
药物剂量
他汀不良反应的发生呈剂量依赖 性，随药物使用剂量增加而上升。无 论肝酶异常、肌病还是横纹肌溶解危 险性都与剂量有关。
他汀不良反应的影响因素
细胞色素P450（CYP450）
除了普伐他汀大多数他汀类药物经过 CYP450氧化代谢. 因此，凡是经过该代谢途 径代谢的药物或抑制该代谢途径的药物都 可抑制他汀代谢，从而增加他汀药物浓度。
常用他汀类调脂药
辛伐他汀
一般10-20mg/d，晚间顿服，以后是疗效 作相应调整，最大剂量为80mg/d，晚间顿服， 但一般推荐剂量不超过40mg/d。轻中度肾功能 不全不必调整剂量，但有肌酐清除率小于 30ml/min严重肾功能不全的患者建议起始剂量 为5mg/d，并需严密监测，最大剂量不超过 10mg/d。考来烯胺、考来替泊可使本药生物利 用度降低，应在服用考来烯胺、考来替泊4小时 后服用本药。
常用他汀类调脂药
洛伐他汀
不良反应较轻，如头痛、倦怠、胃肠道反应 （腹胀，便秘，腹泻，恶心，消化不良等）、皮疹等。 偶有白细胞、血小板减少，肝功能异常等。可有肌痛、 磷酸肌酸激酶增加。 妊娠及哺乳期妇女禁用；过敏及持续肝功能异常 者禁用。 本品不与苯氧酸类、烟酸、红霉素、环保菌素合 用，避免发生横纹肌溶解。
鲨烯
（二）鲨烯的合成
胆固醇的代谢
鲨烯＋胞液中固醇载体蛋白 内质网单甲氧酶、环化酶
羊毛固醇
氧化、脱羧、还原
胆固醇
（三）胆固醇的合成
胆固醇合成的调节
HMG CoA还原酶是胆固醇合 成的限速酶，各种因素对胆固醇合成 的调节主要是通过对HMG CoA还原 酶活性的影响来调节的。
他汀类的调脂作用
他汀类与HGM-CoA的化学结构 相似，且和HGM-CoA还原酶的亲和 力高出HGM-CoA数千倍，对该酶发 生竞争性的抑制，使Ch合成受阻，使 血浆Ch浓度降低。
他汀与肌毒性
ACC/AHC/NHLBI关于他汀安全性的 建议明确指出，他汀类药物引起肌病患者常常 存在易患因素。
他汀与肌毒性
NLA专家组提出了肌病易感性因素：
70岁以上的老年人，肾功能损害（肌酐 清除率<30mg/dl），肝功能损害。与 CYP3A4抑制剂或底物合用，贝特类，烟酸。 并存疾病和外科手术可增加某些他汀性疾病的 易感性。
他汀与肝功能
现在，NLA(美国脂质学会)专家指出，单 纯ALT/AST升高也不是急、慢性肝损伤的临 床或组织学证据，并非表明发生肝损伤或肝功 能不全。如果伴有肝肿大、黄疸、直接胆红素 升高、凝血酶原时间延长，则提示肝脏毒性发 生。
他汀与肝功能
对于慢性肝病或代偿性肝硬化者，并非 要考虑忌用他汀，只有失代偿性肝硬化或急 性肝功能衰竭才是他汀使用禁忌症。非酒精 性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎患者往往是心 血管危险人群，采用他汀治疗不但不会增加 肝损害，并且能改善非酒精性脂肪性肝炎患 者的肝脏组织学变化。
常用他汀类调脂药
洛伐他汀
本品经肝脏CYP3A4酶代谢， CYP3A4酶抑 制剂均会与之产生相互作用。 （1）铝镁复方制酸剂（如碳酸铝等）影响 他汀药物吸收减少，使其血浆浓度降低。 （2）可导致环孢素、吉非贝齐、红霉素、 氟康唑、伊曲康唑等药物Cmax和AUC不同程 度地升高。
常用他汀类调脂药
他汀不良反应的影响因素
个体敏感性差异也不容忽视
全面正确认识他汀类的安全问题 积极推动他汀的合理应用
他汀与肝功能
以往资料表明，通常有0.5%－2.0%的 患 者发生血清氨基转移酶升高，且呈剂量依赖性。 研究表明，ALT/AST>3倍ULN常呈一过 性，即使继续沿用原剂量他汀治疗，70%患者 转氨酶将自然恢复。
他汀与肌毒性
临床实践中应用他汀治疗的患者肌肉症状 发生率为0.3%－33％。 肌毒性随着单一他汀的剂量增加发生率增 高，目前尚缺乏他汀之间肌毒性比较的材料。 联合用药仍然是他汀相关肌损害的一个重 要原因，尤其表现在与贝特类药物联用时。
他汀与肌毒性
NLA对肌病的新定义：
肌病 肌痛症状（肌肉疼痛）、无力和（或）痉挛，加 血清肌酶>10倍ULA。当患者出现不能耐受的肌肉症 状，即使肌酶并未超过正常上限10倍，也应考虑疾病 发生的可能，需进一步评价。 横纹肌溶解 肌酶>10 000IU/L，或肌酶>10倍ULA伴血 清肌酐升高或需静脉输液（使用静脉水化）治疗。
他汀类调脂药的药理作用
他汀类药物除使血浆CH浓度降低 外，还通过负反馈调节导致肝细胞表面 LDL受体代偿性增加或活性增强，使 血浆LDL降低，继而导致VLDL代谢加 快，再加肝合成及释放VLDL减小，也 导致VLDL及TG相应下降。
他汀类调脂药的药理作用
二、非调脂作用
① 改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管药物 的反应性；② 抑制血管平滑肌细胞（VSMCs）的增殖 和迁移，促进血管平滑肌细胞凋亡； ③ 减少动脉壁巨 嗜细胞及泡沫细胞的形成，使动脉硬化斑快稳定和缩小； ④降低血浆C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的炎性 反应；⑤抑制单核细胞－巨嗜细胞的粘附和分泌功能； ⑥抑制血小板聚集和提高纤溶酶活性。
洛伐他汀
（3）与口服避孕药（炔雌醇、炔诺孕酮） 同服，可升高避孕药的血药浓度。 （4）可升高华法林的INR比率。
常用他汀类调脂药
辛伐他汀
为洛伐他汀的甲基衍生物，为无活性的内 酯环型。在肝内水解成开环羧酸型而发挥作用。 不受饮食影响。调血脂作用2倍于洛伐他汀。 长期应用显著阻滞AS病变的进展，明显减少 心血管事件和不稳定心绞痛的发生。
常用他汀类调脂药
洛伐他汀
仅口服有效，调脂作用稳定可靠，在血浆 中与白蛋白紧密结合，口服2周后出现明显效 果，4-6周达最大效应。未吸收的药物主要经 肠道排泄，吸收的药物以其代谢物经胆道排泄， 仅低于10%代谢物从肾脏排泄。
常用他汀类调脂药
洛伐他汀
只用于高胆固醇血症的患者或高胆固醇 血症和高甘油三酯血症合并存在的患者，不用 于单纯高甘油三酯血症。 一般20mg/日，晚餐时服用。必要时于 4周内调整剂量，可增至80mg/日，1次或分 2次服用。
常用他汀类调脂药
普伐他汀
用于高胆固醇血症或合并存在高胆固醇血 症和高甘油三酯血症，对纯合子家族性高胆固 醇血症效果差。冠心病和脑卒中预防。 口服，一般起始剂量为10mg/d，最大剂 量增至40mg/d，均晚间顿服。严重肾功能不 全一日剂量为10mg。
常用他汀类调脂药
普伐他汀
不良反应及注意事项同洛伐他汀相似； 由于药物不能通过血脑屏障，普法他汀引起睡 眠障碍较洛伐他汀及辛伐他汀为少。与胆酸螯 合剂合用可增加降胆固醇的疗效，但必须注意 两种药物的用药时间相隔4h，以避免产生药 物的吸附作用。
他汀类调脂药的 不良反应及注意事项
由上述的不良反应可以看出，用药期 应定期检测肝功，有肌痛者应监测肌酸磷酸 激酶（CPK），必要时停药。孕妇及有活 动性肝病（或转氨酶持续升高）者禁用。原 有肝病者慎用。
他汀不良反应的影响因素
他汀不良反应源于他汀浓度（抑或 两种药物浓度）变化或机体对药物的反 应。
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及其临床应用
调脂药的主要作用机制
阻止胆酸或胆固醇的吸收，促进从粪便排出。 抑制胆固醇的合成，促进胆固醇的转化。
促进LDL受体表达，加速脂蛋白分解。
激活脂蛋白代谢酶类，促进甘油三酯水解。 阻止其他脂质的合成，促进其他脂质的代谢。
调脂药的分类
降TC/降TC及兼降TG

他汀类（HMG-CoA 还原酶抑制剂） 胆固醇吸收抑制剂（依折麦布）


树脂（胆酸螯合物）
普罗布考
主要降TG，兼降TC

贝特类 烟酸及其衍生物
他汀类调脂药
他汀类调脂药 即羟甲基戊二酸单酰辅
酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，具有 二羟基庚酸结构或为内酯环或为开环羟基 酸。
他汀类调脂药的体内过程
胆固醇的代谢
甲羟戊酸的合成 鲨烯的合成
胆固醇的合成
胆固醇的代谢
硫解酶 HMG CoA 合酶
乙酰辅酶A
乙酰乙酰辅酶A
羟甲基戊二酸单酰辅酶A
HMG CoA 还原酶
甲羟戊酸
（一 ） 甲羟戊酸的合成
胆固醇的代谢
甲羟戊酸 ATP
（脱羧，磷酸）
异戊烯焦磷酸
缩合
二甲基丙烯焦磷酸
内质网鲨烯酶
焦磷酸法磷酯
他汀与肌毒性
NLA专家组提出了肌病易感性因素：
而下列情况不影响他汀的安全性： 糖尿病蛋白尿、基线肌酶处于2-5倍 ULA，剧烈运动，种族，树脂类药物，ω-3脂肪酸、植物固醇、胆固醇吸收抑制剂。
常用他汀类调脂药
洛伐他汀（内酯环型） 辛伐他汀（内酯环型） 普伐他汀（开环型） 氟伐他汀（开环型） 阿伐他汀（开环型） 瑞舒伐他汀（开环型）
常用他汀类调脂药
氟伐他汀
为第一个全人工合成的开环型药物。有显 著的肝脏首过效应，主要经CYP2C9代谢，大 部分转化为无活性的代谢产物。不良反应少， 能增加NO的生物活性，改善内皮功能，抗血 管平滑肌细胞的增值和预防斑块形成。半衰期 短。此外，本品能降低LP水平，抑制血小板 活性和改善胰岛素抵抗。
他汀类调脂药的 不良反应及注意事项
他汀类不良反应较少而轻，大剂量应用 时患者偶可出现胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、 头痛等暂时性反应。 偶见无症状性转氨酶升高、肌酸磷酸激酶 （CPK）升高，停药后即恢复正常来。
他汀类调脂药的 不良反应及注意事项
偶见横纹肌溶解症，以辛伐他汀和西立伐 他汀（拜斯亭）引起肌病的发病率高，氟伐 他汀的发病率低，绝大数是肌病，极少数发展 为横纹肌溶解。
常用他汀类调脂药
洛伐他汀
为第一个新型调血脂药---羧甲基戊二酸单酰辅 酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂类药。它由土曲霉 分离得到，现已人工合成。 在体内被水解成活性代谢物而发挥作用。本品 可使内源性胆固醇合成减少。胆固醇合成减少可触 发肝脏代偿性地增加LDL受体的合成，增加肝脏对 LDL的摄取，从而降低血浆TC、LDL、及VLDL水平， 增加HDL，使TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C比值下 降。
他汀类药物一般以羟酸型者吸收 较好，内酯型吸收后在肝脏内水解成活 性的羟酸型，很少进入周围组织，大部 分在肝脏代谢，经胆汁由肠道排出体 外，少部分由肾排出。
他汀类调脂药的药理作用
一、调脂作用
他汀类有明显的调脂作用，在治 疗计量下，对LDL-C的降低作用最强， TC次之，降TG作用最弱，调血脂作 用呈剂量依赖性，用药2周出现明显 疗效，4-6周达高峰，而HDL-C略有 升高。
常用他汀类调脂药
氟伐他汀
是一种强效的降脂药物，作用比洛伐他汀 强1倍。升高HDL 的作用强于阿伐他汀。一般 只用于中、重度高脂血症，一般不用于轻度高 脂血症，不用于单纯高甘油三酯血症。一般从 20mg qn开始用药，最大剂量增至80mg /d，晚间顿服或分2次服用。孕妇、哺乳期及 儿童不能应用。严重肾功能不全不能应用。肝 功能不全需调整剂量。
常用他汀类调脂药
辛伐他汀
与烟酸和氯贝丁酯联合用药起始剂量为5mg， 一日最大剂量为10mg。老年人一日剂量一般不 超过20mg即可最大限度地降低血浆LDL-C水平。 不良反应及注意事项同洛伐他汀。一般耐受性好， 大部分副作用轻微且为一过性。
常用他汀类调脂药
普伐他汀
为开环活化型，以钠盐形式存在。能有效降低血 清TC、LDL-C水平，在一定范围内剂量增大（1040mg）LDL-C水平降低幅度增大（22%-30%）使 甘油三酯水平中度降低（9%-24%），并提高HDL-C 水平（8%-21%）。普法他汀抑制平滑肌细胞增生的 作用轻，但可改善血管内皮细胞功能，逆转乙酰胆碱在 内皮细胞损伤是的反常作用；降低血浆C-反应蛋白和 淀粉样蛋白A水平，具有抗炎作用，因此有利于抗动脉 粥样硬化。