文献综述 滴眼液中抑菌剂的现状分析

文献综述

滴眼液中抑菌剂的现状分析

作者：柯荣（南昌大学药学系）

指导老师：刘荷英（江西省食品药品检验所）

胡建华（南昌大学）

摘要本文结合国内外药品标准及文献，考究滴眼液中抑菌剂的质量控制情况，对现有抑菌剂的测定方法进行比较分析，探讨抑菌剂在滴眼液中的作用及合理应用。

关键词滴眼液、抑菌剂、合理应用

2010年版《中国药典》更变眼用制剂定义为“直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂”，眼用制剂应全部为无菌制剂[1]。微生物污染是滴眼液在生产、贮藏，尤其是使用过程中存在的一个重要问题，抑菌剂的合理使用是解决此问题的一项主要措施。据《中国医药制剂规范》了解，几乎所有滴眼液的处方中都使用了抑菌剂，其他眼科外用药品中也都加有抑菌剂[2]。Christophe Baudouin等学者[3]表示多剂量滴眼液要达到无菌状态应加入适量的抑菌成分，但在长期的治疗中抑菌成分也会带给患者一些毒理作用或者不良反应。对于滴眼液中抑菌剂的安全性和有效性，探究抑菌剂的有效浓度以及抗菌效力分析也是各国药典等规范中眼用制剂发展过程需要进一步完善的内容。

1. 国内外对滴眼液中抑菌剂使用规范情况

目前，各国都非常关注抑菌剂的安全性和有效性，美国和英国详细规定了药品包装标签中必须标明抑菌剂的含量，不可过量添加，要保证在货架期内药品中的抑菌剂能达到最低有效浓度，抑菌剂的含量与标示量的允许偏差为±20%，同中国药典一致[4,5]。在ICH的Q6a和欧盟关于申请药品上市授权中抑菌剂质量控制指导中，均要求对加入抑菌剂的制剂制订抑菌剂的含量的认可标准[6,7]。这些标准包括抑菌剂的通用名称、用量、用途以及执行，开启后的滴眼液使用期限一般要求不超过4周[8]。国外最常用的抑菌剂是氯化苯甲烃胺（简称BAC，即苯扎氯铵）。

2010年版《中国药典》中，硫酸新霉素滴眼液、氯霉素滴眼液、诺氟沙星滴眼液、等6个品种都相应增加了抑菌剂含量测定[9]。从目前国内眼用制剂的研发现状看，申报资料中对主药的药理作用、浓度、使用注意等较为关注，但对于抑菌剂的合理使用和质

量控制却没有引起足够的重视。通常处方筛选中只是说明什么成分作为抑菌剂，没有根据主药的理化性质和处方中其他成分对抑菌剂的影响，对抑菌剂的种类和用量进行研究。多数研究有对抑菌剂的抑菌作用进行定性测定，却没有对其含量进行考察。如果临床研发者以及市场生产者对眼用制剂中抑菌剂的有效安全含量使用不明确，或处方中抑菌剂使用超出安全限度，对人眼都将存在一定的安全隐患[10]。

2. 滴眼液中抑菌剂的应用

2.1抑菌剂的种类

总结市场上使用的抑菌剂的类别，主要有季铵盐类，如苯扎氯铵、苯扎溴铵；醇类，三氯叔丁醇；酸及其盐类，如苯甲酸、硼酸；有机汞类，如硫柳汞和羟苯酯类，如羟苯乙酯等，其各自通过不同的机制发挥抑菌功效。

2.2 抑菌剂作用机制、抗菌活性、毒性作用及配伍禁忌

滴眼液在长期的治疗中，发挥药理作用的同时，抑菌成分也带给患者一些毒理作用及不良反应，如：角结膜膜上皮细胞损伤[11,12]甚至脱落发生干眼症，还包括刺激性、变态反应、角化、角膜变性和眼脸炎等。根据抑菌剂的不同结构及性质，其对人眼的毒理作用主要表现有两种，一种即上述对眼表等的损害伴随有干涩、发痒、异物感、发热等症状，另一种既是有机汞类的汞中毒，主要侵犯神经系统，神经精神症状有神经衰弱综合症，精神障碍、昏迷、瘫痪、震颤、共济失调、向心性视野缩小等，可发生肾脏损害，肝功能异常。常见各类抑菌剂作用机制及配伍禁忌等[13,14]见表1。

常用抑菌剂对眼睛的刺激性由大到小排列顺序为：硼酸、羟苯乙酯、三氯叔丁醇、氯己定、苯扎氯铵、苯扎溴铵、硫柳汞[15]。硼酸由于对人眼刺激性较强而少用于滴眼液，有机汞类也因为易导致汞中毒而控制其用量在低浓度范围内，醇类抑菌剂虽然具有较广泛且较强的抑菌效能，但三氯叔丁醇引诱较弱的麻醉作用可能引起创伤的创口愈合延缓，氯己定能破坏细胞的渗透屏障，即便稀释到微量也会有很强的抑菌作用也不利于自身细胞而少用[10]。在选择适当的抑菌剂过程中，综合其稳定高效、无刺激、配伍可行性、抗菌谱广泛等特点，苯扎氯铵、苯扎溴铵被广泛的用于滴眼液中作为抑菌成分。而我国，也因经济效益常用羟苯类抑菌剂，日常检验中多采用高效液相色谱法测定，其文献报道也最为常见。处方筛选过程中，应根据眼用制剂临床用药的需求慎重选择抑菌剂，还应结合眼用制剂临床用药需求，对抑菌剂种类、用量进行选择。可见，我国滴眼液中抑菌成分的选择在一定程度上也亟待进一步改进。

表1 抑菌剂作用机制、抗菌活性及配伍禁忌Tab 1. Antibacterial agent mechanism, antibacterial activities and compatibility taboo 抑菌剂种类药理机制抗菌种类避免接触材料禁配伍成分

季铵盐类

使菌体蛋白或蛋白

质类变性、凝固革兰阳性菌塑料、铝制品

阴离子表面活性剂、水杨

酸、重金属

三氯叔丁醇

凝固细菌蛋白及球

蛋白细菌、酵母菌聚乙烯

非离子表面活性剂、碱性

物质

苯甲醇

抑制细菌的巯基酶

系统假单胞菌、大肠

杆菌

橡胶包装材料

氧化剂、强酸、甲基纤维

素

硫柳汞

抑制细菌的巯基酶

系统革兰阳性菌铅、铜制品

含巯基化合物、酸碱、强

氧化剂、氯化钠溶液

醋酸苯汞

抑制细菌的巯基酶

系统细菌、酵母菌、

霉菌

/

氧化剂、还原剂、酸类、

Hg2+沉淀剂

山梨酸及其

盐抑制微生物体内的

脱氢酶系统

酵母菌、霉菌塑料

非离子表面活性剂、碱、

氧化剂和还原剂

苯甲酸及其

盐干扰膜通透性，抑制

对氨基酸的吸收，抑

制其呼吸酶系活性

革兰阳性菌/

铁盐、碱、重金属盐、非

离子表面活性剂、季铵盐

类和凝胶

硼酸抑制磷酸酶多种细菌、霉菌/ 碱类、钾