新编文档溶出度分析方法验证精品文档PPT课件
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２三批空白混合样品，与最大规格和最小 规格比例一致
３适当时加入墨印，沉降篮，胶囊壳
４转移至装有37℃溶出介质的单个溶出杯中 ５采用该方法装置在150rpm转动30至60
分钟
• 如空白干扰超过2﹪ １替代的检测波长 ２替代的分析方法 ３扣除参比波长的读数 ４使用扫描光谱的二阶导数 ５基线扣除(校正因子) ６干扰物的去活性
• 不超过5﹪(V/V)的有机溶剂来增强制备标 准溶液的药物稳定性
• 制备５份药物的标准溶液，范围覆盖该制 剂规格溶出曲线从最低期望浓度的－20﹪ 至最高浓度的+20﹪
• 至少双份
• 最高浓度应不超过仪器的线性范围
• 合适的最小平方衰退程序
• r2>0.98
• Ｙ轴截距在95﹪置信区间必须不明显偏离 0
0.1949
0.1918
0.4
Abs
80﹪
9.0030
0.35655 0.3600
0.3
0.3531
0.2
8.8412
0.35230 0.3561
0.3485
0.1
100﹪
13.2927
0.52825
0.5350 0.5215
0
0
5
10
15
Concentration ug/ml
12.9117
0.50985
浓度水平(﹪) 制剂规格的溶 出度
40﹪
药物浓度 (ug/ml)
3.2315
平均吸收值 （n=2）
吸收单一值
0.12680
0.1268 0.1250
3.4924
0.13705 0.1378
0.1363
0.7
60﹪
5.0262
0.20000 0.2022
0.6
0.1978
0.5
4.9064
0.19335
• 方法重复性 １制备相同浓度的样品溶液多份 ２从准确度和线性数据推出
NO.
200mg
1
100.8
2
104.1
3
103.9
4
102.5
5
104.5
6
103.4
制剂规格[mg]
数据个数 平均值[%] 标准值 相对标准偏差 （%） 最小值（%）
200 6 103.2 1.36 1.32
100.8
Q 取样时间
３ 溶出杯中加入不多于 1000mL的溶出介质，加 入一片空白片 ４ 溶液介质加热到37℃ 5 加入ＸmL对照品溶液 ６ 45分钟后取样，过滤， 分析
﹪理论值 ﹪回收率
16.38 81.88 106.45 131.80
97.50 96.34 97.92
97.94 98.08 97.57
98.78 98.24 97.90
80% 30min
30分钟后药物溶出度[%]标示量
400mg
600mg
100.9
100.8
97.7
98.6
103.0
97.7
102.9
100.5
104.6
100.2
102.5
105.1
100.9
102.3
101.5
100.0
101.2
98.3
400 6 100.6 1.41 1.41
98.6
600 6 101.7 1.02 1.00
98.55 96.85 97.33
平均(n=12)[﹪]
平均 下限95 ﹪ CL 上限95 ﹪ CL
平均 下限95 ﹪ CL 上限95 ﹪ CL
平均 下限95 ﹪ CL 上限95 ﹪ CL
平均 下限95 ﹪ CL 上限95 ﹪ CL
97.25 95.22 99.29
97.86 97.21 98.52
100.5
800 6 100.8 3.43 3.40
97.7
80%
80%
80%
30min
30min
15min
800mg 99.0 96.8 100.7 103.4 100.5 99.2
800 6 99.9 2.20 2.20 96.8
80%
30min
• ◆随机因素对方法精密度的影响 • ◆覆盖药品规格范围 • ◆至少两个分析员在不同日期测定 • ◆使用含量均匀度高且品质好的药品
98.31 97.20 99.41
97.58 95.40 99.75
97.75
RSD [﹪]
Baidu Nhomakorabea
0.70
95﹪CI平均
±0.44﹪
篮法，100rpm,HPLC 由线性实验中导出：线性关系
标准
线性斜率：
11.1905
Y截至：
-7.0650
相关因子：
0.9999
斜率比例(点样 99.67﹪ ／标准)
处方中加入标准 11.1540 -7.5006 0.9995
• 空白中混合量应与制剂中一致
• 装置１和２－根据方法中规定的条件测试 辅料和药物粉末的混合物
• 难溶性药物－储备液－药物溶解在有机溶 剂中(最大不超过最终体积的5﹪)
• 储备液转移至溶出杯中
• 回收率通常为称样量的95﹪-105﹪ • 缓释制剂的酸化阶段
１ 篮法，
100rpm,HPLC ２ 制备对照品溶液
• 基线对API的干扰
• 基于不同剂型的不同假设： １辅料溶于API-即恒定的比例关系 ２辅料在API溶出前悬浮并溶解－即辅
料量恒定， API逐渐增加(标准加入技术) ３辅料难溶或不溶－即机质不溶， API
溶出
• 所有适用的概念可参照制剂技术判定
• 系统重复性 １一份对照品溶液多次测定 ２计算RSD
溶出度高级课程
验证－化学分析
• 验证总体的一部分 • ICH Q2(R1)规定参数 • USP<1092>提供额外帮助 • 验证参数 • 验证标准 • 贯彻药品生命的验证理念
• 验证总体的一部分 • 期望高精密度值 • 差异总体影响因素 • ICH Q2(R1)提供了清晰的指南 • 不要忘记溶出程序的其他部分：
溶出测试本身 取样方法 转移，处理和保存 分析结果的计算
分析程序类别
参数 精确度 精密度 重复性 中间精密度 专属性 检测性 定量限 线形 范围
含量测定 -溶出度(仅指测定) -含量/效价
+
+ +(1)
+ + +
- 不需要 + 需要 (1)如果做了重复性就无需 做中间精密度
• 举例 １空白：所有辅料包括包衣
• HPLC分析 • 和药物在相同保留时间处出峰 • 外来峰－注入标准溶液并比较保留时间 • 如保留时间太接近，向药物中加入空白溶
液
• HPLC分析
• 延长空白，标准和样品溶液的运行时间获 得色谱图来识别洗脱晚的化合物
• 溶出介质，过滤的空白溶液，标准溶液和 过滤溶出样品的典型色谱图
• 在空白图谱中未出现干扰峰
0.5139 0.5058
120﹪
12.5259
0.61095
0.6180 0.6039
15.6553
0.61265
0.6175 0.6078
• 通常为释放过程中药物粉末最低期望浓度 的-20﹪到最大浓度的+20﹪
• 至少３个浓度水平，每个水平测试３次
• 合适时加入空心胶囊，混合包衣，墨印和 沉降篮
３适当时加入墨印，沉降篮，胶囊壳
４转移至装有37℃溶出介质的单个溶出杯中 ５采用该方法装置在150rpm转动30至60
分钟
• 如空白干扰超过2﹪ １替代的检测波长 ２替代的分析方法 ３扣除参比波长的读数 ４使用扫描光谱的二阶导数 ５基线扣除(校正因子) ６干扰物的去活性
• 不超过5﹪(V/V)的有机溶剂来增强制备标 准溶液的药物稳定性
• 制备５份药物的标准溶液，范围覆盖该制 剂规格溶出曲线从最低期望浓度的－20﹪ 至最高浓度的+20﹪
• 至少双份
• 最高浓度应不超过仪器的线性范围
• 合适的最小平方衰退程序
• r2>0.98
• Ｙ轴截距在95﹪置信区间必须不明显偏离 0
0.1949
0.1918
0.4
Abs
80﹪
9.0030
0.35655 0.3600
0.3
0.3531
0.2
8.8412
0.35230 0.3561
0.3485
0.1
100﹪
13.2927
0.52825
0.5350 0.5215
0
0
5
10
15
Concentration ug/ml
12.9117
0.50985
浓度水平(﹪) 制剂规格的溶 出度
40﹪
药物浓度 (ug/ml)
3.2315
平均吸收值 （n=2）
吸收单一值
0.12680
0.1268 0.1250
3.4924
0.13705 0.1378
0.1363
0.7
60﹪
5.0262
0.20000 0.2022
0.6
0.1978
0.5
4.9064
0.19335
• 方法重复性 １制备相同浓度的样品溶液多份 ２从准确度和线性数据推出
NO.
200mg
1
100.8
2
104.1
3
103.9
4
102.5
5
104.5
6
103.4
制剂规格[mg]
数据个数 平均值[%] 标准值 相对标准偏差 （%） 最小值（%）
200 6 103.2 1.36 1.32
100.8
Q 取样时间
３ 溶出杯中加入不多于 1000mL的溶出介质，加 入一片空白片 ４ 溶液介质加热到37℃ 5 加入ＸmL对照品溶液 ６ 45分钟后取样，过滤， 分析
﹪理论值 ﹪回收率
16.38 81.88 106.45 131.80
97.50 96.34 97.92
97.94 98.08 97.57
98.78 98.24 97.90
80% 30min
30分钟后药物溶出度[%]标示量
400mg
600mg
100.9
100.8
97.7
98.6
103.0
97.7
102.9
100.5
104.6
100.2
102.5
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101.5
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101.2
98.3
400 6 100.6 1.41 1.41
98.6
600 6 101.7 1.02 1.00
98.55 96.85 97.33
平均(n=12)[﹪]
平均 下限95 ﹪ CL 上限95 ﹪ CL
平均 下限95 ﹪ CL 上限95 ﹪ CL
平均 下限95 ﹪ CL 上限95 ﹪ CL
平均 下限95 ﹪ CL 上限95 ﹪ CL
97.25 95.22 99.29
97.86 97.21 98.52
100.5
800 6 100.8 3.43 3.40
97.7
80%
80%
80%
30min
30min
15min
800mg 99.0 96.8 100.7 103.4 100.5 99.2
800 6 99.9 2.20 2.20 96.8
80%
30min
• ◆随机因素对方法精密度的影响 • ◆覆盖药品规格范围 • ◆至少两个分析员在不同日期测定 • ◆使用含量均匀度高且品质好的药品
98.31 97.20 99.41
97.58 95.40 99.75
97.75
RSD [﹪]
Baidu Nhomakorabea
0.70
95﹪CI平均
±0.44﹪
篮法，100rpm,HPLC 由线性实验中导出：线性关系
标准
线性斜率：
11.1905
Y截至：
-7.0650
相关因子：
0.9999
斜率比例(点样 99.67﹪ ／标准)
处方中加入标准 11.1540 -7.5006 0.9995
• 空白中混合量应与制剂中一致
• 装置１和２－根据方法中规定的条件测试 辅料和药物粉末的混合物
• 难溶性药物－储备液－药物溶解在有机溶 剂中(最大不超过最终体积的5﹪)
• 储备液转移至溶出杯中
• 回收率通常为称样量的95﹪-105﹪ • 缓释制剂的酸化阶段
１ 篮法，
100rpm,HPLC ２ 制备对照品溶液
• 基线对API的干扰
• 基于不同剂型的不同假设： １辅料溶于API-即恒定的比例关系 ２辅料在API溶出前悬浮并溶解－即辅
料量恒定， API逐渐增加(标准加入技术) ３辅料难溶或不溶－即机质不溶， API
溶出
• 所有适用的概念可参照制剂技术判定
• 系统重复性 １一份对照品溶液多次测定 ２计算RSD
溶出度高级课程
验证－化学分析
• 验证总体的一部分 • ICH Q2(R1)规定参数 • USP<1092>提供额外帮助 • 验证参数 • 验证标准 • 贯彻药品生命的验证理念
• 验证总体的一部分 • 期望高精密度值 • 差异总体影响因素 • ICH Q2(R1)提供了清晰的指南 • 不要忘记溶出程序的其他部分：
溶出测试本身 取样方法 转移，处理和保存 分析结果的计算
分析程序类别
参数 精确度 精密度 重复性 中间精密度 专属性 检测性 定量限 线形 范围
含量测定 -溶出度(仅指测定) -含量/效价
+
+ +(1)
+ + +
- 不需要 + 需要 (1)如果做了重复性就无需 做中间精密度
• 举例 １空白：所有辅料包括包衣
• HPLC分析 • 和药物在相同保留时间处出峰 • 外来峰－注入标准溶液并比较保留时间 • 如保留时间太接近，向药物中加入空白溶
液
• HPLC分析
• 延长空白，标准和样品溶液的运行时间获 得色谱图来识别洗脱晚的化合物
• 溶出介质，过滤的空白溶液，标准溶液和 过滤溶出样品的典型色谱图
• 在空白图谱中未出现干扰峰
0.5139 0.5058
120﹪
12.5259
0.61095
0.6180 0.6039
15.6553
0.61265
0.6175 0.6078
• 通常为释放过程中药物粉末最低期望浓度 的-20﹪到最大浓度的+20﹪
• 至少３个浓度水平，每个水平测试３次
• 合适时加入空心胶囊，混合包衣，墨印和 沉降篮