溶出度分析方法验证PPT课件
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溶出度培训ppt课件
（3）漏槽条件尽可能的模拟胃肠中药物的吸收。
二、溶出度测定法在中国药典中的发展
漏槽条件
漏槽条件是指药物所处释放介质的浓度远小于其饱和浓度，生
理学解释为药物在体内被迅速吸收，制剂的体外包括释放度等 测定需要模仿体内生理条件的，满足药物溶解-吸收的过程，漏 槽条件起到了修正作用，一般释放介质的体积为药物饱和溶液 所需介质体积的3～7倍。漏槽条件即做溶出的最佳条件，一般
一、溶出度的基本概念 适用范围----★水中难溶药物的制剂
溶出度的适用范围及用途
★水中虽易溶，但处方与工艺造成阻溶的制剂 ★治疗剂量与中毒剂量接近的制剂
★缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂等
★易溶的药物，也应考察溶出度 ※如果全部样品（n>6）均在15分钟内溶出85%以上，则可以不 将溶出度列入标准 ※国家药品标准中已列出溶出项；不要轻易删除溶出度项
一、溶出度的基本概念 溶出度-----
何为溶出度？
系指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制 剂在规定条件下溶出的速率和程度。
溶出度试验----是一种控制药物制剂质量的体外检测方法，是以实验为基 础，以溶解为理论，并用数学分析手段处理溶出度试验数据，是 研究制剂所含主药的晶型、粒度、处方组成、辅料品种和性质、 生产工艺等对制剂质量统一性的方法。
一、溶出度的基本概念
溶出度与溶出曲线？
溶出曲线----系把在不同时间点测得的溶出量按次序依次 连接起来，成为一条连续的曲线。 （点动成线，平面上的曲线可以看作是由具有某 种规律的点组成的集合。是动点按某种规律运动 而成的轨迹。）
溶出曲线可以看成是由具有其本身溶出特征的不 同时间溶出量组成的集合。 溶出曲线表示制剂的整个溶出过程，相同处方同 一生产工艺的产品，其溶出曲线应该是相近的。
溶出度释放度测定法培训课件.pptx
篮干湿的影响
湿的篮体会使供试品提前接触到溶出介质，可能使溶出增加 处理方法：中国药典专门增加规定：用干燥的篮，这在连续测定多批样品时应引 起注意
五、影响溶出度测定的因素
2、介质的影响
介质的pH值
影响药物的溶出度 影响药物的吸收系数 影响药物的稳定性 水的pH值不确定性 泼尼松标准片（FDA 10mg片）以pH为6.0、6.6和7.4的水作介质，溶出结果有2～ 10%的变化
逸出气体对测定有影响 粘性物质易堵塞网孔 自动化比较困难
四、溶出度测定法
3、桨法（第二法）
推荐方法
先降桨，再投药，后开电机
适用范围
片剂、胶囊、丸剂 崩解型片崩解后颗粒下沉的 片剂，底部易形成“锥形堆积”
可用篮法或桨法加沉降篮试 验来确定
四、溶出度测定法
3、桨法
优点
广泛应用，适用性强 易于自动化
缺点
一、溶出度的基本概念
溶出度的适用范围及用途
用途----新制剂的研发：研究筛选处方 仿制药体外溶出曲线一致性考察 处方、工艺、原辅料、设备、设施变更后的
质量一致性考察
控制产品质量 评价产品批间均一性 评价产品批内均一性
评价产品质量 评价不同企业产品的一致性
一、溶出度的基本概念
溶出度的实质
溶出度的实质是最大程度最大限度的模拟药物的体内过程 ，通过建立体内外相关性来达到用体外释放数据来预测体 内的目的。其中，最大限度地模拟体内主要体现在以下三 个方面：
装置 篮与转轴：不锈钢或其他惰 性材料 溶出杯：硬质玻璃或其他惰 性材料
操作时，应先降篮，再开电机
四、溶出度测定法
2.篮法
优点： 应用广泛 装置简单、成熟
缺点： 制剂在篮中的位置对测定有
湿的篮体会使供试品提前接触到溶出介质，可能使溶出增加 处理方法：中国药典专门增加规定：用干燥的篮，这在连续测定多批样品时应引 起注意
五、影响溶出度测定的因素
2、介质的影响
介质的pH值
影响药物的溶出度 影响药物的吸收系数 影响药物的稳定性 水的pH值不确定性 泼尼松标准片（FDA 10mg片）以pH为6.0、6.6和7.4的水作介质，溶出结果有2～ 10%的变化
逸出气体对测定有影响 粘性物质易堵塞网孔 自动化比较困难
四、溶出度测定法
3、桨法（第二法）
推荐方法
先降桨，再投药，后开电机
适用范围
片剂、胶囊、丸剂 崩解型片崩解后颗粒下沉的 片剂，底部易形成“锥形堆积”
可用篮法或桨法加沉降篮试 验来确定
四、溶出度测定法
3、桨法
优点
广泛应用，适用性强 易于自动化
缺点
一、溶出度的基本概念
溶出度的适用范围及用途
用途----新制剂的研发：研究筛选处方 仿制药体外溶出曲线一致性考察 处方、工艺、原辅料、设备、设施变更后的
质量一致性考察
控制产品质量 评价产品批间均一性 评价产品批内均一性
评价产品质量 评价不同企业产品的一致性
一、溶出度的基本概念
溶出度的实质
溶出度的实质是最大程度最大限度的模拟药物的体内过程 ，通过建立体内外相关性来达到用体外释放数据来预测体 内的目的。其中，最大限度地模拟体内主要体现在以下三 个方面：
装置 篮与转轴：不锈钢或其他惰 性材料 溶出杯：硬质玻璃或其他惰 性材料
操作时，应先降篮，再开电机
四、溶出度测定法
2.篮法
优点： 应用广泛 装置简单、成熟
缺点： 制剂在篮中的位置对测定有
溶出度测定ppt课件
②PH值---溶解度的测定
方案见文件夹2/2.1。说明：对于难溶性药物，对照品溶液可酌情采用MEOH OR ACN配制。 此实验目的：如果在各个pH值介质中溶解度相差不大（相差在2倍以内），说明药物不是pH依赖性的，可以做常规的4个介质（pH1.0、4.5、 6.8和水）；如果在各个pH值介质中溶解度有很大差异，说明药物是pH依赖性的或pH值对药物有影响。
研发人员虽然能查到原研制剂的相关参考文献，如各国药典、国家药监局标准、进口质量标准、日本橙皮书、美国FDA，由于这些标准本身具 有局限性、历史性和利益性，故不可盲目相信
二、溶出度测定前必须先进行以下工作 ① 购买原研品
购买方式：“世界药房”网站、“白求恩药房”网站、私人关系（行的通吗？）、国家药监局注册申请“一次性进口”批件 应尽量获取出厂不久和临近效期的多个批号的样品。
疗效的优劣
体内生物利用度的差异
体外溶出曲线的不同
原料药不是药、只有制剂才是药
Hale Waihona Puke 制 剂 的 优 劣关键、核心
仿制药质量评价的层次性
(1) 体外药学一致（主要指多条溶出曲线一致） (2) 体内生物利用度一致（即BE试验成功） (3) 临床疗效一致（获得广大医生和患者的普遍认可）
• 体内外相关性理解(Ⅰ)： 体外一致 → 体内多数一致、BE试验成功率高！ 体外都不一致 → 体内多数不一致、 BE试验成功率很低！ 体内一致、即BE试验成功 → 并不意味着仿制制剂临床疗效就一定与原研制剂相当。因BE试验是采用年轻男性、
.
一、各剂型关键性评价指标
★ 片剂/硬胶囊 ：多条溶出曲线/释放曲线、崩解时限（如需要）、有关物质、含量均匀度、硬度/脆碎度。 ★ 注射用粉末： (1) 表面层次指标：有关物质、溶液颜色、溶液澄清度、水分、pH值、无菌、热原/内毒素和不溶性微粒等。 (2) 深层次指标：粒度分布、粒子形状、晶型、晶格能、比表面能、分散性、流变学特性等→ 复溶/溶解时间 二、溶出度试验的目标：仿产品不是仿标准
方案见文件夹2/2.1。说明：对于难溶性药物，对照品溶液可酌情采用MEOH OR ACN配制。 此实验目的：如果在各个pH值介质中溶解度相差不大（相差在2倍以内），说明药物不是pH依赖性的，可以做常规的4个介质（pH1.0、4.5、 6.8和水）；如果在各个pH值介质中溶解度有很大差异，说明药物是pH依赖性的或pH值对药物有影响。
研发人员虽然能查到原研制剂的相关参考文献，如各国药典、国家药监局标准、进口质量标准、日本橙皮书、美国FDA，由于这些标准本身具 有局限性、历史性和利益性，故不可盲目相信
二、溶出度测定前必须先进行以下工作 ① 购买原研品
购买方式：“世界药房”网站、“白求恩药房”网站、私人关系（行的通吗？）、国家药监局注册申请“一次性进口”批件 应尽量获取出厂不久和临近效期的多个批号的样品。
疗效的优劣
体内生物利用度的差异
体外溶出曲线的不同
原料药不是药、只有制剂才是药
Hale Waihona Puke 制 剂 的 优 劣关键、核心
仿制药质量评价的层次性
(1) 体外药学一致（主要指多条溶出曲线一致） (2) 体内生物利用度一致（即BE试验成功） (3) 临床疗效一致（获得广大医生和患者的普遍认可）
• 体内外相关性理解(Ⅰ)： 体外一致 → 体内多数一致、BE试验成功率高！ 体外都不一致 → 体内多数不一致、 BE试验成功率很低！ 体内一致、即BE试验成功 → 并不意味着仿制制剂临床疗效就一定与原研制剂相当。因BE试验是采用年轻男性、
.
一、各剂型关键性评价指标
★ 片剂/硬胶囊 ：多条溶出曲线/释放曲线、崩解时限（如需要）、有关物质、含量均匀度、硬度/脆碎度。 ★ 注射用粉末： (1) 表面层次指标：有关物质、溶液颜色、溶液澄清度、水分、pH值、无菌、热原/内毒素和不溶性微粒等。 (2) 深层次指标：粒度分布、粒子形状、晶型、晶格能、比表面能、分散性、流变学特性等→ 复溶/溶解时间 二、溶出度试验的目标：仿产品不是仿标准
溶出度分析方法验证-PPT精选文档
８ 进行全面的内部(和外部)验证试验 ９ 必要时调整方法参数或／和可接受标准 10 在验证报告中记录验证试验和结果 11 制定再验证的可接受标准 12 制定常规执行方法的标准 13 制订常规系统适用性试验的类型和频率
参数 专属性 准确度 －系统精密度 －重复性 －中间精密度 重现性 线性 范围 溶液的稳定性 过滤 操作参数的耐受性 溶液的转移 保存HPLC
Abs
0.3 0.2 0.1 0 0 5 10 Concentration ug/ml 15
0.7 0.6 0.5 0.4
60﹪
5.0262 4.9064
80﹪
9.0030 8.8412
0.35655 0.35230 0.52825 0.50985 0.61095 0.61265
100﹪
13.2927 12.9117
• 溶出介质，过滤的空白溶液，标准溶液和 过滤溶出样品的典型色谱图 • 在空白图谱中未出现干扰峰
• 不超过5﹪(V/V)的有机溶剂来增强制备标 准溶液的药物稳定性
• 制备５份药物的标准溶液，范围覆盖该制 剂规格溶出曲线从最低期望浓度的－20﹪ 至最高浓度的+20﹪ • 至少双份 • 最高浓度应不超过仪器的线性范围
平均 下限95 ﹪ CL 上限95 ﹪ CL 平均 下限95 ﹪ CL 上限95 ﹪ CL
97.25 95.22 99.29
97.86 97.21 98.52 98.31 97.20 99.41
１ 篮法， 100rpm,HPLC ２ 制备对照品溶液 ３ 溶出杯中加入不多于 1000mL的溶出介质，加 入一片空白片 ４ 溶液介质加热到37℃ 5 加入ＸmL对照品溶液 ６ 45分钟后取样，过滤， 分析
溶出度高级课程
《溶出度讲》课件
包衣工艺
包衣工艺可以改变药物表面的性质 ，从而影响其在溶液中的溶出速率 。
制剂的储存条件
01
02
03
温度
储存温度对药物的溶出度 有影响，温度升高通常会 加快药物的溶出速率。
湿度
湿度对药物制剂的溶出度 也有影响，湿度过高可能 导致药物吸湿、结块等问 题，从而影响溶出度。
光照
光照可能影响药物制剂的 稳定性，进而影响其溶出 度，因此储存时应避免强 光直射。
药物与辅料的比例
药物与辅料之间的比例也会影响溶出度，适当的 比例有助于提高药物的溶出速率。
制剂的粒径
粒径大小对溶出度有影响，粒径越小，比表面积 越大，药物的溶出速率制粒工艺对药物的溶出度 有影响，如流化床制粒、喷雾干 燥制粒等工艺可以改变药物的粒
径和晶型。
压片工艺
压片工艺对药物的溶出度也有影响 ，如压力大小、压片机的选择等。
溶出度讲
• 溶出度简介 • 溶出度试验方法 • 影响溶出度的因素 • 溶出度不合格的原因及解决方法 • 溶出度检测的应用
目录
01
溶出度简介
溶出度简介
01
溶出度是指在规定的条件下，药 物从片剂、胶囊剂或注射液等制 剂中溶出的速度和程度。
02
溶出度是评价药物制剂质量的重 要指标之一，也是药物制剂仿制 和研发过程中需要关注的关键环 节。
不合格品处理
对于溶出度不符合标准的药品，可以进行返工、重制或报废等处理， 确保不合格品得到妥善处理，防止其流入市场。
感谢观看
THANKS
批次间差异
由于生产批次间的差异，可能导致同 一生产线上不同批次的产品溶出度存 在差异。
解决溶出度不合格的方法
加强原料药质量控制
包衣工艺可以改变药物表面的性质 ，从而影响其在溶液中的溶出速率 。
制剂的储存条件
01
02
03
温度
储存温度对药物的溶出度 有影响，温度升高通常会 加快药物的溶出速率。
湿度
湿度对药物制剂的溶出度 也有影响，湿度过高可能 导致药物吸湿、结块等问 题，从而影响溶出度。
光照
光照可能影响药物制剂的 稳定性，进而影响其溶出 度，因此储存时应避免强 光直射。
药物与辅料的比例
药物与辅料之间的比例也会影响溶出度，适当的 比例有助于提高药物的溶出速率。
制剂的粒径
粒径大小对溶出度有影响，粒径越小，比表面积 越大，药物的溶出速率制粒工艺对药物的溶出度 有影响，如流化床制粒、喷雾干 燥制粒等工艺可以改变药物的粒
径和晶型。
压片工艺
压片工艺对药物的溶出度也有影响 ，如压力大小、压片机的选择等。
溶出度讲
• 溶出度简介 • 溶出度试验方法 • 影响溶出度的因素 • 溶出度不合格的原因及解决方法 • 溶出度检测的应用
目录
01
溶出度简介
溶出度简介
01
溶出度是指在规定的条件下，药 物从片剂、胶囊剂或注射液等制 剂中溶出的速度和程度。
02
溶出度是评价药物制剂质量的重 要指标之一，也是药物制剂仿制 和研发过程中需要关注的关键环 节。
不合格品处理
对于溶出度不符合标准的药品，可以进行返工、重制或报废等处理， 确保不合格品得到妥善处理，防止其流入市场。
感谢观看
THANKS
批次间差异
由于生产批次间的差异，可能导致同 一生产线上不同批次的产品溶出度存 在差异。
解决溶出度不合格的方法
加强原料药质量控制
溶出度的方法学验证课件
• 分别取上述溶液适量，做紫外检测，记录紫外吸收值，结果如下：
专属性-阴性对照试验
浓度（ 吸光 平均标示吸 干扰量
mg/ml) 度 光度
(%)
对照品溶 0.020
0.565 0.555
0.54
液-1
对照品溶 0.020
0.555
液-2
专属性-空胶囊壳干扰试验
辅料胶囊 壳-1
胶囊 壳-2
胶囊0.00胶3 囊 壳-3 壳-4
• HPLC法要求：最低浓度样品的色谱图中，信噪比要不低于 10:1；
以峰面积对浓度浓度进行线性回归，线性相关 系数r（保留4位有效数字）不小于0.999或R2不小于 0.998；
y轴截距的绝对值应不超过100%浓度样品峰面积的 2% 。
第22页，此课件共38页哦
• UV法
• 取ABC对照品，精密称定10.17mg，置10ml量瓶中，加甲 醇溶解并稀释到刻度，摇匀，得1mg/ml的储备液。取 5ml，至50ml量瓶中，0.1M HCl定容，得到ABC浓度为 101.7ug/ml的母液。
第23页，此课件共38页哦
浓度（ ug/ml) 吸光度 线性方程 相关系数
溶出度-标准曲线数 据
5.09 10.17 20.34 30.51 40.68 50.85
0.146
0.293 0.582 0.861 1.147 1.432 y = 0.028x + 0.0068 R2=1
结果表明：ABC的 0.1M HCl溶液在5 ～50μg/ml范围内 线性良好。
pH值 1.02.2 3.8 、4.0 4.55.8 6.88.0
溶出介质 盐酸溶液 醋酸盐缓冲液 醋酸盐或磷酸盐缓冲液 磷酸盐缓冲液
溶出度检查方法及进展 PPT课件
溶出度检查方法及进展定义：指药物在规定介质中,在一定条件下从片剂或胶囊等固体制剂中溶出的速度和程度。
药物溶出度直接影响药物在体内的吸收和利用,是评价药物质量的一个重要内在指标，也是评价制剂品质和工艺水平的一种有效手段,还是评价制剂活性成分生物利用度和制剂均匀度的一种有效标准,能有效区分同一种药物生物利用度的差异,因此是制药工业质量控制必检项目之一。
从理论上讲,药物的体内试验(包括体内药物动力学的研究和临床试验) 才是评价药物最根本和最可靠的依据。
20 世纪80 年代以来,生物利用度成为衡量药品质量的一个重要参数,但生物利用度实验工作量大、成本高,从药物生产的实际情况来看,不可能对每一个药物样品都采用体内实验来筛选评定。
药物溶出度检查是一种模拟口服固体制剂在胃肠中溶出过程的体外实验法。
尽管体内检验和体外检验结果不会完全一致,但具有一定相关性,而且溶出度的体外检验较体内检验简单易行,仍不失为一个经济有效的质量检测、控制手段。
药物制剂发展制剂可分为四代，第一代为一般制剂或常规制剂，在崩解度试验水平，第二代一般为长效缓慢制剂或肠溶制剂，在溶出度试验水平，第三代为精密的控释制剂，药物输送系统，透皮吸收治疗系统，第四代为靶向制剂。
近年来，药物制剂研究向着“三效”（高效、速效、长效）和“三小”（毒性、副作用、剂量）方向发展。
国外药典从70年代就相继收载了溶出检查法，我国在1985年版药典中正式收载了溶出度检查，这些年来，各国药典收载溶出度检查的品种呈上升趋势。
2010年版药典加大了对药物溶出度的检查。
这也本身是对药品质量标准的提高。
也是多数人写论文的一个不错的方向。
溶出度在药品生产检验、临床疗效考察、药品稳定性检验、新药研制、处方筛选、工艺改进等许多方面都要作为考察指标。
在美国、英国、日本,溶出度检查实际是指药物固体制剂按照各国药典规定的方法,在一定时间内从固体制剂溶入介质的累计百分率(以被测试剂标示量计算) 。
溶出度项目实验设计ppt课件
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24
测定方法
• 一般照含量测定方法，如不适用，需开 发。
不在这里讨论
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25
特殊剂型
• 口服混悬剂，咀嚼片、口崩片：中国药 典不要求，国外要求，通常采用桨法。
• 软胶囊：通常采用桨法。 • 透皮贴剂：桨碟法 • 微球、颗粒，特别难溶品种：流池法
(2015版拟新增)
完整版PPT课件
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17
篮法或桨法？
• d．对飘浮于液面的制剂，一般应选用转篮 法。如辅料堵塞网孔则选用桨法，将供试 品放入沉降篮中，并在正文中加以规定。 采用小杯法时不能使用沉降篮。
• e．小杯法主要用于在转篮法和桨法条件下， 溶出液的浓度过稀，即使采用较灵敏的方 法仍难以进行定量测定的品种。
完整版PPT课件
实际操作：所选溶出介质(如900ml)应能保 证可以完全溶解3倍样品规格剂量(如 10mg)。即30mg主药完全溶于900ml。
溶解过程可在40℃水浴中振摇。
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12
介质选择
完整版PPT课件
13
介质选择
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14
溶出介质选择
• 需注意对一些盐酸盐药物， 盐酸溶液 中可能溶解不好，用水溶解较好。
上、且差值在5%以内时，试验则可提前结束。 • 选择标示量的90%,约65%，40％，20%。(4点)
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37
f2因子小结
• 1、工作量巨大 • 2、缺乏统计学的确切证据，难获认可。 • 3、不需要每种介质都大于85% • 4、一种趋势
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38
常见问题
• 1、使用小杯法 • 2、加有机溶剂 • 3、条件非常规，蓝法50转，小杯法75 • 4、回收率低？
溶出度概况及注意事项ppt课件
实际量取的体积与规定体积的偏差不超过±1%
3、增加准确取样时间的量化要求；
实际取样时间与规定时间的差异不得过±2%
4、增加小杯法采用沉降装置的描述。
当在正文规定需要使用沉降装置时， 可将片剂或胶囊剂先装入规定的沉降装置内
完整版课件
（一）中国药典2010年版溶出度概况
修
订内容
附录溶出度测定法修订内容
——溶出曲线是溶出度的表达形式之一，它可以更直观 地反映溶出过程的规律。
完整版课件
二、溶出度测定法在中国药典中的沿革
1、方法沿革
1985年版 篮法、桨法 1995年版 篮法、桨法、小杯法
2、品种沿革
1985年版 7个 1990年版 44个 1995年版 128个 2000年版 205个 2005年版 275个 2010年版 418个
2010：分别量取经脱气处理的溶出介质，置各溶出杯内
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（一）中国药典2010年版溶出度概况 修
订内容
附录溶出度测定法修订内容
4、修订测定法中加样与启动仪器顺序；
2005：启动仪器至规定转速并平稳→已放置样品的转篮降入溶出杯中 （或样品投入溶出杯中）→自供试品接触溶出介质起立即计时
2010：已放置样品的转篮降入溶出杯中（或样品投入溶出杯中） →按各 品种项下规定的转速启动仪器，计时；
溶出曲线表示制剂的整个溶出过程，相同处方同一生产 工艺的产品，其溶出曲线应该是相近的。
完整版课件
一、溶出度的基本概念
溶出曲线？
溶出度与
溶出度是指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在 规定条件下溶出的速率和程度。
规定条件中的时间如果是一点，测得的溶出量就是单点 溶出度；时间如果是连续的多个点，测得的溶出量按次序连 起来就是溶出曲线。
3、增加准确取样时间的量化要求；
实际取样时间与规定时间的差异不得过±2%
4、增加小杯法采用沉降装置的描述。
当在正文规定需要使用沉降装置时， 可将片剂或胶囊剂先装入规定的沉降装置内
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（一）中国药典2010年版溶出度概况
修
订内容
附录溶出度测定法修订内容
——溶出曲线是溶出度的表达形式之一，它可以更直观 地反映溶出过程的规律。
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二、溶出度测定法在中国药典中的沿革
1、方法沿革
1985年版 篮法、桨法 1995年版 篮法、桨法、小杯法
2、品种沿革
1985年版 7个 1990年版 44个 1995年版 128个 2000年版 205个 2005年版 275个 2010年版 418个
2010：分别量取经脱气处理的溶出介质，置各溶出杯内
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（一）中国药典2010年版溶出度概况 修
订内容
附录溶出度测定法修订内容
4、修订测定法中加样与启动仪器顺序；
2005：启动仪器至规定转速并平稳→已放置样品的转篮降入溶出杯中 （或样品投入溶出杯中）→自供试品接触溶出介质起立即计时
2010：已放置样品的转篮降入溶出杯中（或样品投入溶出杯中） →按各 品种项下规定的转速启动仪器，计时；
溶出曲线表示制剂的整个溶出过程，相同处方同一生产 工艺的产品，其溶出曲线应该是相近的。
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一、溶出度的基本概念
溶出曲线？
溶出度与
溶出度是指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在 规定条件下溶出的速率和程度。
规定条件中的时间如果是一点，测得的溶出量就是单点 溶出度；时间如果是连续的多个点，测得的溶出量按次序连 起来就是溶出曲线。
溶出度与释放度测定法 PPT
篮法、桨法、流池法
三、溶出度测定法
2.篮法（第一法）
适用范围： 适用于：胶囊、丸剂、片剂、 漂浮的制剂
不适用于：崩解型片崩解后颗粒 下沉的片剂，或粘性 易堵塞筛网的制剂
装置： 篮与转轴：不锈钢或其他惰 性材料 溶出杯：硬质玻璃或其他惰 性材料
操作时，应先降篮，再开电机
三、溶出度测定法
2.篮法
优点： 应用广泛 装置简单、成熟
溶出度-----
溶出度系指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等普通制 剂在规定条件下溶出的速率和程度，在缓释制剂、控释 制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等制剂中也称释放度。
溶出度试验-----
是一种控制药物制剂质量的体外检测方法，是以实验为基础，以 溶解为理论，并用数学分析手段处理溶出度试验数据，是研究制剂 所含主药的晶型、粒度、处方组成、辅料品种和性质、生产工艺等 对制剂质量统一性的方法。
二、溶出度测定法在中国药典中的发展
1、方法发展 1985年版 篮法、桨法 1995年版 篮法、桨法、小杯法
2、品种发展 1985年版 7个 1990年版 44个 1995年版 128个 2000年版 205个 2005年版 275个 2010年版 418个
3、仪器发展：第一代：常规溶出度试验仪；第二代：自动取样溶出 度试验仪；第三代：光纤原位实时在线溶出度试验仪
（3）漏槽条件尽可能的模拟胃肠中药物的吸收。
二、溶出度测定法在中国药典中的发展
漏槽条件
漏槽条件是指药物所处释放介质的浓度远小于其饱 和浓度，生理学解释为药物在体内被迅速吸收，制剂的 体外包括释放度等测定需要模仿体内生理条件的，满足 药物溶解-吸收的过程，漏槽条件起到了修正作用，一般 释放介质的体积为药物饱和溶液所需介质体积的3～7倍。 漏槽条件即做溶出的最佳条件，一般情况下我们选择溶 出介质的体积为500ml、1000ml和900ml 。
三、溶出度测定法
2.篮法（第一法）
适用范围： 适用于：胶囊、丸剂、片剂、 漂浮的制剂
不适用于：崩解型片崩解后颗粒 下沉的片剂，或粘性 易堵塞筛网的制剂
装置： 篮与转轴：不锈钢或其他惰 性材料 溶出杯：硬质玻璃或其他惰 性材料
操作时，应先降篮，再开电机
三、溶出度测定法
2.篮法
优点： 应用广泛 装置简单、成熟
溶出度-----
溶出度系指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等普通制 剂在规定条件下溶出的速率和程度，在缓释制剂、控释 制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等制剂中也称释放度。
溶出度试验-----
是一种控制药物制剂质量的体外检测方法，是以实验为基础，以 溶解为理论，并用数学分析手段处理溶出度试验数据，是研究制剂 所含主药的晶型、粒度、处方组成、辅料品种和性质、生产工艺等 对制剂质量统一性的方法。
二、溶出度测定法在中国药典中的发展
1、方法发展 1985年版 篮法、桨法 1995年版 篮法、桨法、小杯法
2、品种发展 1985年版 7个 1990年版 44个 1995年版 128个 2000年版 205个 2005年版 275个 2010年版 418个
3、仪器发展：第一代：常规溶出度试验仪；第二代：自动取样溶出 度试验仪；第三代：光纤原位实时在线溶出度试验仪
（3）漏槽条件尽可能的模拟胃肠中药物的吸收。
二、溶出度测定法在中国药典中的发展
漏槽条件
漏槽条件是指药物所处释放介质的浓度远小于其饱 和浓度，生理学解释为药物在体内被迅速吸收，制剂的 体外包括释放度等测定需要模仿体内生理条件的，满足 药物溶解-吸收的过程，漏槽条件起到了修正作用，一般 释放介质的体积为药物饱和溶液所需介质体积的3～7倍。 漏槽条件即做溶出的最佳条件，一般情况下我们选择溶 出介质的体积为500ml、1000ml和900ml 。
溶出度简介及方案设计(PPT41页)
桨法：50转(锥体效应)，75转 通常45分钟，结果应高于70%。 各厂家各选一批实验，选择条件时不需做溶
出曲线。 必要时延长时间至60分钟，限度可降低。
• 3、方法学验证
条件确立后－USP要求
溶出度简介及方案设计(PPT41页)培训 课件培 训讲义 培训ppt教程 管理课 件教程ppt
方法学考察
篮法或桨法？
• d．对飘浮于液面的制剂，一般应选用转篮 法。如辅料堵塞网孔则选用桨法，将供试 品放入沉降篮中，并在正文中加以规定。 采用小杯法时不能使用沉降篮。
• e．小杯法主要用于在转篮法和桨法条件下， 溶出液的浓度过稀，即使采用较灵敏的方 法仍难以进行定量测定的品种。
转速选择
• 篮法：100转，最低不得低于50转/分， 调节空间不大。
溶出度简介及方案设计(PPT41页)培训 课件培 训讲义 培训ppt教程 管理课 件教程ppt
限度确定
• 根据溶出曲线平台期确定时间，30分 钟，45分钟，难溶品种可以延长至60 分钟(溶出曲线也需调整至90分钟)。
限度：根据溶出曲线情况，一般不低于 70％。可以降低至60%。
溶出度简介及方案设计(PPT41页)培训 课件培 训讲义 培训ppt教程 管理课 件教程ppt
溶解过程可在40℃水浴中振摇。
介质选择
介质选择
溶出介质选择
• 需注意对一些盐酸盐药物， 盐酸溶液 中可能溶解不好，用水溶解较好。
• 极难溶药物的溶出条件
（1）加表面活性剂，如SDS或吐温80 ＜0.5% （2）加有机溶剂，如乙醇、异丙醇等 ＜5%-不推荐
方案设计－篮法或桨法？
篮法优点：稳定，重现性好，对胶囊无沉降 篮问题。 缺点：对气体敏感，粘性物质易堵塞筛网， 难以自动化。
出曲线。 必要时延长时间至60分钟，限度可降低。
• 3、方法学验证
条件确立后－USP要求
溶出度简介及方案设计(PPT41页)培训 课件培 训讲义 培训ppt教程 管理课 件教程ppt
方法学考察
篮法或桨法？
• d．对飘浮于液面的制剂，一般应选用转篮 法。如辅料堵塞网孔则选用桨法，将供试 品放入沉降篮中，并在正文中加以规定。 采用小杯法时不能使用沉降篮。
• e．小杯法主要用于在转篮法和桨法条件下， 溶出液的浓度过稀，即使采用较灵敏的方 法仍难以进行定量测定的品种。
转速选择
• 篮法：100转，最低不得低于50转/分， 调节空间不大。
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限度确定
• 根据溶出曲线平台期确定时间，30分 钟，45分钟，难溶品种可以延长至60 分钟(溶出曲线也需调整至90分钟)。
限度：根据溶出曲线情况，一般不低于 70％。可以降低至60%。
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溶解过程可在40℃水浴中振摇。
介质选择
介质选择
溶出介质选择
• 需注意对一些盐酸盐药物， 盐酸溶液 中可能溶解不好，用水溶解较好。
• 极难溶药物的溶出条件
（1）加表面活性剂，如SDS或吐温80 ＜0.5% （2）加有机溶剂，如乙醇、异丙醇等 ＜5%-不推荐
方案设计－篮法或桨法？
篮法优点：稳定，重现性好，对胶囊无沉降 篮问题。 缺点：对气体敏感，粘性物质易堵塞筛网， 难以自动化。
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平均 下限95 ﹪ CL 上限95 ﹪ CL
97.25 95.22 99.29
97.86 97.21 98.52
98.31 97.20 99.41
97.58 95.40 99.75
97.75
RSD [﹪]
0.70
95﹪CI平均
±0.44﹪
13
篮法，100rpm,HPLC 由线性实验中导出：线性关系
• 至少双份 • 最高浓度应不超过仪器的线性范围
8
• 合适的最小平方衰退程序
• r2>0.98
• Ｙ轴截距在95﹪置信区间必须不明显偏离 0
9
浓度水平(﹪) 制剂规格的溶 出度
40﹪
药物浓度 (ug/ml)
3.2315
3.4924
60﹪
5.0262
4.9064
80﹪
9.0030
8.8412
100﹪
• 延长空白，标准和样品溶液的运行时间获 得色谱图来识别洗脱晚的化合物
• 溶出介质，过滤的空白溶液，标准溶液和 过滤溶出样品的典型色谱图
• 在空白图谱中未出现干扰峰
7
• 不超过5﹪(V/V)的有机溶剂来增强制备标 准溶液的药物稳定性
• 制备５份药物的标准溶液，范围覆盖该制 剂规格溶出曲线从最低期望浓度的－20﹪ 至最高浓度的+20﹪
13.2927
12.9117
120﹪
12.5259
15.6553
平均吸收值 （n=2）
吸收单一值
0.12680 0.13705 0.20000
0.19335
0.35655 0.35230 0.52825 0.50985 0.61095 0.61265
0.1268 0.1250
0.1378 0.1363
30min
15min
800mg 99.0 96.8 100.7 103.4 100.5 99.2
800 6 99.9 2.20 2.20 96.8
80%
97.7
102.9
100.5
104.6
100.2
102.5
105.1
100.9
102.3
101.5
100.0
101.2
98.3
400 6 100.6 1.41 1.41
98.6
600 6 101.7 1.02 1.00
100.5
800 6 100.8 3.43 3.40
97.7
80%
80%
80%
30min
• 储备液转移至溶出杯中 • 回收率通常为称样量的95﹪-105﹪ • 缓释制剂的酸化阶段
12
１ 篮法，
100rpm,HPLC ２ 制备对照品溶液
３ 溶出杯中加入不多于 1000mL的溶出介质，加 入一片空白片 ４ 溶液介质加热到37℃ 5 加入ＸmL对照品溶液 ６ 45分钟后取样，过滤， 分析
﹪理论值 ﹪回收率
16.38 81.88 106.45 131.80
97.50 96.34 97.92
97.94 98.08 97.57
98.78 98.24 97.90
98.55 96.85 97.33
平均(n=12)[﹪]
平均 下限95 ﹪ CL 上限95 ﹪ CL
平均 下限95 ﹪ CL 上限95 ﹪ CL
平均 下限95 ﹪ CL 上限95 ﹪ CL
2
分析程序类别
参数 精确度 精密度 重复性 中间精密度 专属性 检测性 定量限 线形 范围
含量测定 -溶出度(仅指测定) -含量/效价
+
+ +(1)
+ + +
- 不需要 + 需要 (1)如果做了重复性就无需 做中间精密度
3
• 举例 １空白：所有辅料包括包衣 ２三批空白混合样品，与最大规格和最小
规格比例一致 ３适当时加入墨印，沉降篮，胶囊壳 ４转移至装有37℃溶出介质的单个溶出杯中 ５采用该方法装置在150rpm转动30至60
103.9
4
102.5
5
104.5
6
103.4
制剂规格[mg]
数据个数 平均值[%] 标准值 相对标准偏差 （%） 最小值（%）
200 6 103.2 1.36 1.32
100.8
Q
80%
取样时间
30min
30分钟后药物溶出度[%]标示量
400mg
600mg
100.9
100.8
97.7
98.6
103.0
0.2022 0.1978
0.1949 0.1918
0.3600 0.3531
0.3561 0.3485
0.5350 0.5215
0.5139 0.5058
0.6180 0.6039
0.6175 0.6078
Abs
0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1
0 0
5
ห้องสมุดไป่ตู้10
15
Concentration ug/ml
10
• 通常为释放过程中药物粉末最低期望浓度 的-20﹪到最大浓度的+20﹪
• 至少３个浓度水平，每个水平测试３次
• 合适时加入空心胶囊，混合包衣，墨印和 沉降篮
• 空白中混合量应与制剂中一致
11
• 装置１和２－根据方法中规定的条件测试 辅料和药物粉末的混合物
• 难溶性药物－储备液－药物溶解在有机溶 剂中(最大不超过最终体积的5﹪)
料量恒定， API逐渐增加(标准加入技术) ３辅料难溶或不溶－即机质不溶， API
溶出
• 所有适用的概念可参照制剂技术判定
15
• 系统重复性 １一份对照品溶液多次测定 ２计算RSD
• 方法重复性 １制备相同浓度的样品溶液多份 ２从准确度和线性数据推出
16
NO.
200mg
1
100.8
2
104.1
3
标准
线性斜率：
11.1905
Y截至：
-7.0650
相关因子：
0.9999
斜率比例(点样 99.67﹪ ／标准)
处方中加入标准 11.1540 -7.5006 0.9995
14
• 基线对API的干扰
• 基于不同剂型的不同假设： １辅料溶于API-即恒定的比例关系 ２辅料在API溶出前悬浮并溶解－即辅
分钟
4
• 如空白干扰超过2﹪ １替代的检测波长 ２替代的分析方法 ３扣除参比波长的读数 ４使用扫描光谱的二阶导数 ５基线扣除(校正因子) ６干扰物的去活性
5
• HPLC分析 • 和药物在相同保留时间处出峰 • 外来峰－注入标准溶液并比较保留时间
• 如保留时间太接近，向药物中加入空白溶 液
6
• HPLC分析
• 验证总体的一部分 • ICH Q2(R1)规定参数 • USP<1092>提供额外帮助 • 验证参数 • 验证标准 • 贯彻药品生命的验证理念
1
• 验证总体的一部分 • 期望高精密度值 • 差异总体影响因素 • ICH Q2(R1)提供了清晰的指南 • 不要忘记溶出程序的其他部分：
溶出测试本身 取样方法 转移，处理和保存 分析结果的计算
97.25 95.22 99.29
97.86 97.21 98.52
98.31 97.20 99.41
97.58 95.40 99.75
97.75
RSD [﹪]
0.70
95﹪CI平均
±0.44﹪
13
篮法，100rpm,HPLC 由线性实验中导出：线性关系
• 至少双份 • 最高浓度应不超过仪器的线性范围
8
• 合适的最小平方衰退程序
• r2>0.98
• Ｙ轴截距在95﹪置信区间必须不明显偏离 0
9
浓度水平(﹪) 制剂规格的溶 出度
40﹪
药物浓度 (ug/ml)
3.2315
3.4924
60﹪
5.0262
4.9064
80﹪
9.0030
8.8412
100﹪
• 延长空白，标准和样品溶液的运行时间获 得色谱图来识别洗脱晚的化合物
• 溶出介质，过滤的空白溶液，标准溶液和 过滤溶出样品的典型色谱图
• 在空白图谱中未出现干扰峰
7
• 不超过5﹪(V/V)的有机溶剂来增强制备标 准溶液的药物稳定性
• 制备５份药物的标准溶液，范围覆盖该制 剂规格溶出曲线从最低期望浓度的－20﹪ 至最高浓度的+20﹪
13.2927
12.9117
120﹪
12.5259
15.6553
平均吸收值 （n=2）
吸收单一值
0.12680 0.13705 0.20000
0.19335
0.35655 0.35230 0.52825 0.50985 0.61095 0.61265
0.1268 0.1250
0.1378 0.1363
30min
15min
800mg 99.0 96.8 100.7 103.4 100.5 99.2
800 6 99.9 2.20 2.20 96.8
80%
97.7
102.9
100.5
104.6
100.2
102.5
105.1
100.9
102.3
101.5
100.0
101.2
98.3
400 6 100.6 1.41 1.41
98.6
600 6 101.7 1.02 1.00
100.5
800 6 100.8 3.43 3.40
97.7
80%
80%
80%
30min
• 储备液转移至溶出杯中 • 回收率通常为称样量的95﹪-105﹪ • 缓释制剂的酸化阶段
12
１ 篮法，
100rpm,HPLC ２ 制备对照品溶液
３ 溶出杯中加入不多于 1000mL的溶出介质，加 入一片空白片 ４ 溶液介质加热到37℃ 5 加入ＸmL对照品溶液 ６ 45分钟后取样，过滤， 分析
﹪理论值 ﹪回收率
16.38 81.88 106.45 131.80
97.50 96.34 97.92
97.94 98.08 97.57
98.78 98.24 97.90
98.55 96.85 97.33
平均(n=12)[﹪]
平均 下限95 ﹪ CL 上限95 ﹪ CL
平均 下限95 ﹪ CL 上限95 ﹪ CL
平均 下限95 ﹪ CL 上限95 ﹪ CL
2
分析程序类别
参数 精确度 精密度 重复性 中间精密度 专属性 检测性 定量限 线形 范围
含量测定 -溶出度(仅指测定) -含量/效价
+
+ +(1)
+ + +
- 不需要 + 需要 (1)如果做了重复性就无需 做中间精密度
3
• 举例 １空白：所有辅料包括包衣 ２三批空白混合样品，与最大规格和最小
规格比例一致 ３适当时加入墨印，沉降篮，胶囊壳 ４转移至装有37℃溶出介质的单个溶出杯中 ５采用该方法装置在150rpm转动30至60
103.9
4
102.5
5
104.5
6
103.4
制剂规格[mg]
数据个数 平均值[%] 标准值 相对标准偏差 （%） 最小值（%）
200 6 103.2 1.36 1.32
100.8
Q
80%
取样时间
30min
30分钟后药物溶出度[%]标示量
400mg
600mg
100.9
100.8
97.7
98.6
103.0
0.2022 0.1978
0.1949 0.1918
0.3600 0.3531
0.3561 0.3485
0.5350 0.5215
0.5139 0.5058
0.6180 0.6039
0.6175 0.6078
Abs
0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1
0 0
5
ห้องสมุดไป่ตู้10
15
Concentration ug/ml
10
• 通常为释放过程中药物粉末最低期望浓度 的-20﹪到最大浓度的+20﹪
• 至少３个浓度水平，每个水平测试３次
• 合适时加入空心胶囊，混合包衣，墨印和 沉降篮
• 空白中混合量应与制剂中一致
11
• 装置１和２－根据方法中规定的条件测试 辅料和药物粉末的混合物
• 难溶性药物－储备液－药物溶解在有机溶 剂中(最大不超过最终体积的5﹪)
料量恒定， API逐渐增加(标准加入技术) ３辅料难溶或不溶－即机质不溶， API
溶出
• 所有适用的概念可参照制剂技术判定
15
• 系统重复性 １一份对照品溶液多次测定 ２计算RSD
• 方法重复性 １制备相同浓度的样品溶液多份 ２从准确度和线性数据推出
16
NO.
200mg
1
100.8
2
104.1
3
标准
线性斜率：
11.1905
Y截至：
-7.0650
相关因子：
0.9999
斜率比例(点样 99.67﹪ ／标准)
处方中加入标准 11.1540 -7.5006 0.9995
14
• 基线对API的干扰
• 基于不同剂型的不同假设： １辅料溶于API-即恒定的比例关系 ２辅料在API溶出前悬浮并溶解－即辅
分钟
4
• 如空白干扰超过2﹪ １替代的检测波长 ２替代的分析方法 ３扣除参比波长的读数 ４使用扫描光谱的二阶导数 ５基线扣除(校正因子) ６干扰物的去活性
5
• HPLC分析 • 和药物在相同保留时间处出峰 • 外来峰－注入标准溶液并比较保留时间
• 如保留时间太接近，向药物中加入空白溶 液
6
• HPLC分析
• 验证总体的一部分 • ICH Q2(R1)规定参数 • USP<1092>提供额外帮助 • 验证参数 • 验证标准 • 贯彻药品生命的验证理念
1
• 验证总体的一部分 • 期望高精密度值 • 差异总体影响因素 • ICH Q2(R1)提供了清晰的指南 • 不要忘记溶出程序的其他部分：
溶出测试本身 取样方法 转移，处理和保存 分析结果的计算