慢性淋巴细胞白血病指南解读

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典型的免疫表型：CD5+、CD23+、CD43+/-、CD10-、 CD19+、CD20弱阳性、膜表面免疫球蛋白（sIg）弱阳性+、细 胞周期蛋白D1（CCND1）-
免疫 表型
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某些病例可能是sIg强阳性、CD23-或弱阳性、CD20强阳性
基本检查
1、血细胞流式细胞术足以确诊CLL/SLL（不必行活检） ► CLL诊断需要外周血单克隆淋巴细胞≥5×109/L ► 单克隆淋巴细胞需要流式细胞明确 ► 流式细胞标记包括：κ、λ、CD19、20、5、23、10及 cyclingD1或FISH 检测t(11;14)；t(11q;v) 2、确诊必须依赖于充分的免疫表型分型 ►CD3、CD5、CD10、CD20、CD23、细胞周期蛋白D1， 或 ►流式细胞术应做的细胞表面标记物分析κ/λ、CD19、CD20、 CD5、CD23、CD10等 3、B淋巴细胞绝对值计数
无
治疗
治疗指征
符合下述任何一项即开始治疗。
• 进行性骨髓衰竭 • 巨脾（左肋缘下6cm） • 巨块型淋巴结肿大（10cm） • 进行性淋巴细胞增多 • 淋巴细胞数（200109/L） • 明显的疾病相关症状：
乏力（严重） 出汗
体重下降
非感染性发热
• 患者意愿
• 自身免疫性溶血性贫血/血小板减少
淋巴结和/或脾、肝肿大 无骨髓浸润所致的血细胞减少 外周血B细胞<5×109/L。
单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）的鉴别
单克隆B淋巴细胞增多症：健康个体外周血存在低水平的单克隆B淋巴 细胞。
B淋巴细胞绝对值计数＜5000/mm3 所有淋巴结均＜1.5cm 无贫血，无血小板减少 无淋巴组织增殖性疾病的其他临床症状
≥70岁或存在严重伴随疾
病的＜70岁患者： •苯丁酸氮芥±泼尼松± 利妥昔单抗 •环磷酰胺±泼尼松±利 妥昔单抗 •利妥昔单抗单药 •氟达拉滨+利妥昔单抗 •氟达拉滨
存在严重伴随疾病的虚弱
＜70岁或≥70岁但无严重
伴随疾病的患者： 化学免疫治疗： •FCR •氟达拉滨+利妥昔单抗 •氟达拉滨+环磷酰胺 •氟达拉滨 •苯丁酸氮芥±泼尼松± 利妥昔单抗 •环磷酰胺±泼尼松±利
所谓的T-CLL现归为T幼稚淋巴细胞白血病（T-PLL）
CLL流行病学

CLL是西方国家最常见的白血病之一，约占美国所有白血病的 30%。 男性发病率高于女性，男女比例约为1.7:1。美国每年男女发 病率分别为每十万人6.75和3.65，欧洲分别为5.87和4.01。 CLL多发于老年人，中位诊断年龄为70岁，发病率随年龄增 长快速上升。
减量FCR
HDMP±利妥昔单抗 •苯丁酸氮芥±泼尼松
抗
剂量调整的EPOCH ±利 妥昔单抗 OFA ± R •苯丁酸氮芥±泼尼松 •环磷酰胺±泼尼松
•环磷酰胺±泼尼松
•剂量密集利妥昔单抗 •新鲜冰冻血浆±利妥昔单抗
伴DEL(17P)的CLL——一线治疗方案
(NCCN指南推荐)

阿仑单抗±利妥昔单抗
小 成块 无/小 规则 甚少
B-PLL
中 致密 显著 规则 中
HCL
中/大
MCL
中 斑点状 无/小 切迹 中
SMZL
小 致密 无 规则 少
FL
很小 致密 无 核裂 甚少
疏松/ 棉絮状
无 肾形 丰富/ 绒毛
鉴别诊断：免疫表型
免疫表型
积分 CD5 CD23
CLL
3~5
B-PLL
0~2
HCL
0
MCL
1~2
• 临床试验
不符合治疗指征的患者，每2~6个月随访：随访内容包括血 常规、临床症状、肝脾淋巴结肿大等。
不伴DEL(11Q)或DEL(17P)的CLL——一线治疗方案 (NCCN指南推荐)
年龄＜70岁、或虽≥70岁但无明显合
并症的患者： •化学免疫治疗 FCR（氟达拉滨、环磷酰胺、 利妥昔单抗） FR（氟达拉滨、利妥昔单抗） PCR（喷司他丁、环磷酰胺、 利妥昔单抗） 苯达莫司汀±利妥昔单抗 Obinutuzumab +苯丁酸氮芥 年龄≥70岁、或有合并症的＜70岁 的患者：


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பைடு நூலகம்
诊断
诊断标准
• 外周血B淋巴细胞≥5×109/L，且≥3个月；或者B淋巴细胞＜ 5×109/L，但骨髓表现为典型的CLL细胞浸润致血细胞减少。 • 血涂片中的白血病细胞特征表现为小的、成熟淋巴细胞，细胞质 少，核致密，核仁不明显，染色质部分聚集。外周血淋巴细胞中
血液 细胞学
幼稚淋巴细胞＜55%。
del(11q) +12 del(17p) t(11;14)
CLL
40%~50%
20% 15% 10%
B-PLL
存在
存在 罕见
50%
HCL
无
无 罕见/无 无
MCL
存在
存在 罕见 存在 存在
SMZL
存在
存在 无 罕见 无
FL
无
无 罕见 无/罕见 无
无
t(14;18)
del(7q)/+3
无
无
无
无
无
存在
存在
＜30% ＜20%
间期细胞遗传学（FISH）
≥30% ≥20%
预后不良 del(11q) del(17p)
预后中等 正常 +12
预后良好 del(13q)（无其他 细胞遗传学异常）
涉及到VH3-21基因的IGHV重排，即便突变，预后也不佳。
小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的鉴别
小淋巴细胞淋巴瘤：与CLL是同一种疾病的不同表现。具有CLL的组 织形态与免疫表型特征。
•Obinutuzumab +苯丁酸氮芥 •利妥昔单抗+苯丁酸氮芥 •苯达莫司汀[第一周期70 mg/m2（如可 耐受则增加至90 mg/m2）±利妥昔单抗 •环磷酰胺、泼尼松±利妥昔单抗 •利妥昔单抗 •氟达拉滨±利妥昔单抗 •克拉屈滨
•苯丁酸氮芥
.
不伴DEL(11Q)或DEL(17P)的CLL——体弱或 有明显合并症的患者（不耐受嘌呤类似物）


FCR（氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗）
FR（氟达拉滨、利妥昔单抗） HDMP（大剂量甲泼尼龙）+利妥昔单抗 依鲁替尼 Obinutuzumab +苯丁酸氮芥
伴DEL(17P)的CLL——一线治疗推荐
(中国指南推荐)
• FCR • FR • HDMP（大剂量甲泼尼龙）+利妥昔单抗 • 氟达拉滨+环磷酰胺 • 氟达拉滨
诊断标准：CLL积分系统
Marker
1
Score points
0
CD5 CD23 FMC7 sIg CD22/CD79b
Positive Positive Negative Weak Weak
Negative Negative Positive Strong Strong
CLL：3-5分；非CLL B-LPD：0-2分 CLL典型免疫表型：sIgM±IgD,CD5,CD19,CD20(weak),CD22(weak), CD79a,CD23,CD43,CD11c(weak),CD10-,CCND1-,FMC7±,CD79b±
慢性淋巴细胞白血病
CLL概述
慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL） 是一种B淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病，其 特点为成熟形态的淋巴细胞在体内积聚，使血液和 骨髓中淋巴细胞增多，进而引起淋巴结、肝、脾肿 大，并可累及其他组织器官。
CLL与SLL本质上是同一种疾病因主要累及部位不同 而造成的不同表现形式。
有助于诊断的检查
• 免疫球蛋白定量 • 网织红细胞计数、结合珠蛋白测 定、直接Coombs试验 • 应当在开始治疗前行胸/腹/盆腔 CT（特别是当存在浅表淋巴结肿 大和有症状提示存在巨大淋巴结 时） • β2-微球蛋白 • LDH • 尿酸 • 初始治疗时骨髓活检（±穿刺涂 片） • 讨论生育问题和精子储存 • PET扫描可协助引导淋巴结活检 （怀疑出现Richter转化对CLL无 用）
淋巴细胞增多，外周血 淋巴细胞＞15,000/mcL， 骨髓淋巴细胞＞40% 0期伴淋巴结肿大
0-I期伴脾大、肝大或肝 脾大
A
I
中危
B
II
中危
III
0-II期伴血红蛋白＜ 11.0g/dL或红细胞压积 ＜33%
0-III期伴血小板＜ 100,000/mcL
高危
C
IV
高危
CLL的预后因素
免疫球蛋白可变区（IGHV）基因突变以及流式细胞术检测的指标 预后良好 DNA测序 IGHV 流式细胞术 CD38 Zap 70 突变＞2% 预后不良 突变≤2%
妥昔单抗
不伴DEL(11Q)或DEL(17P)的CLL——复发/难治性 病例治疗方案 (NCCN指南推荐)
长期缓解： •重复一线治疗方案，直至获得短期缓 解 年龄≥70岁患者的短期缓解：
•依鲁替尼(Ibrutinib) •Idelalisib+利妥昔单抗 •化学免疫治疗 减量FCR 减量PCR BR（苯达莫司汀±利妥昔单抗） HDMP（大剂量甲泼尼龙）+利妥昔 单抗 利妥昔单抗+苯丁酸氮芥 •Ofatumumab（奥法木单抗） •来那度胺±利妥昔单抗 •阿仑单抗±利妥昔单抗 •利妥昔单抗的剂量密集方案（2B类推荐）
• 苯丁酸氮芥±泼尼松±利妥昔单抗
• 环磷酰胺±泼尼松±利妥昔单抗
伴DEL(17P)的CLL——复发/难治性病例治疗方案 (NCCN指南推荐)

阿仑单抗±利妥昔单抗 RCHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松+利妥昔单抗）


有助于确定预后和/或治疗决策的检查
1、FISH或细胞遗传学检测：+12；del(11q)；
del(13q)；del(17p)
2、分子学分析检测：IGHV突变情况
3、流式细胞术或免疫组化检测CD38和Zap70 表达 4、 TP53基因测序
诊断标准：CLL相关检查
基本项目
• 体检：注意带有淋巴结的区域， 包括韦氏环、肝脾大小 • 体能状态 • B症状：盗汗、发热、体重减轻 • CBC、白细胞分类、血小板计数 • 生化常规 • 乙型肝炎相关检测（如拟用CD20 单克隆抗体） • 超声心动图（如需蒽环类或蒽二 酮为基础的方案） • 育龄妇女行妊娠试验（如拟行化 疗）
鉴别诊断
B幼稚淋细胞白血病（PLL）
毛细胞白血病（HCL）
套细胞淋巴瘤（MCL）
脾边缘区淋巴瘤（SMZL）
滤泡淋巴瘤（FL）
小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）：淋巴结/脾肿大、无骨髓
浸润所致的血细胞减少及外周血B细胞<5109/L。
鉴别诊断：形态学特征
形态学特征
细胞大小 染色质 核仁 核形 细胞质
CLL
诊断标准：CLL分期系统
Rai分期系统
分期 0 描述 危险分级 低危 分期
Binet分期系统2
描述 血红蛋白≥10g/dL以及血小板 ≥100,000/mm3以及受累淋巴结区＜ 3个 血红蛋白≥10g/dL以及血小板 ≥100,000/mm3以及受累淋巴结区≥3 个 血红蛋白＜10g/dL和/或血小板＜ 100,000/mm3以及不管受累淋巴结 区多少
SMZL
0~2
FL
0~1
++ ++
-/+ -/+
阴性 阴性
++ -/+
+ -/+
-/+
sIg
FMC7 CD79b
弱表达 -/+
弱表达
强表达 ++
强表达
强表达 ++
中等表达
强表达 强表达 强表达 ++ ++ ++
强表达 强表达 强表达
CCND1
阴性
阴性
弱表达
阳性
阴性
阴性
鉴别诊断：FISH
FISH
del(13q)
无DEL(17P)或DEL(11Q)、伴DEL(11Q)CLL复发/难治 病例治疗推荐 (中国指南推荐)
持续缓解＞2年： •重复一线治疗方案 持续缓解＜2年且年龄＜70岁或 年龄≥70岁无严重伴随疾病： •化学免疫治疗： FCR 持续缓解＜2年且年龄≥70岁： •化学免疫治疗： CHOP±利妥昔单抗 HyperCVAD±利妥昔单
短期缓解（年龄＜70岁、或虽≥70岁但 无明显合并症）： •依鲁替尼(Ibrutinib) •Idelalisib+利妥昔单抗 •化学免疫治疗 FCR PCR BR 氟达拉滨+阿仑单抗 RCHOP OFAR（奥沙利铂、氟达拉滨、 阿糖胞苷、利妥昔单抗） •Ofatumumab •来那度胺±利妥昔单抗 •阿仑单抗±利妥昔单抗 •HDMP+利妥昔单抗
(NCCN指南推荐)

Obinutuzumab +苯丁酸 氮芥

利妥昔单抗+苯丁酸氮芥 利妥昔单抗（单药） 皮质类固醇间断冲击治疗 苯丁酸氮芥
(中国指南推荐)
患者（不能耐受氟达拉 滨）： •苯丁酸氮芥±泼尼松 •环磷酰胺±泼尼松 •利妥昔单抗单药 •皮质类固醇冲击疗法
无DEL(17P)或DEL(11Q)、细胞遗传学不明的 初诊CLL一线治疗推荐