纳米药物与制剂-第2章

溶剂乳化法 将脂质材料溶于有机溶液中(如环已胺、氯仿、 二氯甲烷等)，然后加入到含乳化剂的水相中， 进 行 乳 化 ， 最 后 蒸 去 有 机 溶 剂 得 到 SLN 的 稳 定分散系统，本法相对于高压乳化法的优点 是可避免引入任何热应力，缺点是难以完全 除尽有机溶剂的引入，当大规模生产时，也 会遇到基于溶剂挥发技术聚合物纳米粒所出 现的类似问题。
温度控制载体
线型
交联型 LCST：Lower Critical Solution Temperature (线型)
Lower Critical Swollen Temperature(交联型)
如：聚N-取代基丙烯酰胺类
CH 2 CH
CO
N
R
R'
R, R'= H, CH3
表5-3 聚N-取代基丙烯酰胺LCST值
脂质体类型： 单室脂质体（SUV：粒径小于100nm;
LUV：粒径在100-1000nm）
稳定性：SUV>LUV 包封率：SUV<LUV
多室（层）脂质体（MLV）：
多相脂质体：含有表面活性剂的乳液， 以单室或多室为主及少量O/W或 W/O/W乳剂共混悬在水相的多分散体 系
多功能脂质体：pH敏感、温度敏感、 多糖被复脂质体及免疫脂质体等
由智能材料（smart）载体和药物组成， 通过对温度、pH值以及光、电、磁等的 改变来控制材料的性质发生变化， 进而 控制药物的释放。
智能控制载体系统：
PH控制 温度控制 磁性控制 光控制
思考题
1）控制释放药物系统与传统药物释放系 统相比具有哪些优势？
2）对于纳米药物胶束来说，选择临界胶 束浓度高的还是低的好，为什么？
In vivo MR imaging
a
b
Sagittal
c
d
8
6
Tumor
百度文库
4
2
Coronal
NP-PEG-SIA
0
NP-PEG-CTX
Axial
NP-PEG-CTX shows significant MRI contrast
enhancement in the tumor region as compared to
表面活性剂分子缔合形成胶束时的最低浓度， 称为临界胶束浓度 ，亦称胶团。
表面活性剂分子：一端亲水(hydrophilic)，一 端亲油（疏水）(hydrophobic)；谓之双亲性 (amphiphilic)。
一定温度下，不同表面活性剂的CMC不 同，形成胶束的分子缔合数不同，见下表
CMC越高，胶束经稀释后越易解缔 合；CMC越低，胶束越稳定。高分 子表面活性剂比低分子表面活性剂 具有较低的CMC，作为药物载体更 稳定。
Soluble Soluble
82
32
CH 2CH 3
or
CH 3
CH
etc.
CH 3
Poly(N,Ndiethylacrylamide)
Poly(N-tertbutylacrylamide)
PDEA Et Et 32~34 PTBA H tBu Insoluble
Ref.: H. Y. Liu, X. X. Zhu, “Lower critical solution temperatures of N-substituted acrylamide copolymers in aqueous solutions”, Polymer, 1990, 40, 6985-6990
3）pH控制药物释放的原理是什么？温 度控制药物释放的原理是什么？试举例 说明。
PH控制载体 壳聚糖结构图:
壳聚糖:
含有-NH2基团，经过戊二醛或三聚磷酸盐交联后 可形成水凝胶。
PH＞7 ：（-NH2）有氢键、疏水链相互作用力， 凝聚收缩，药物包埋其中不释放。
PH＜7 ：（ - NH3 ﹢）高分子链互相排斥而溶胀于 水中成凝胶状，药物通过扩散释放出。
磁性控制系统
如：R . Langer 等 微小磁球+药物+乙烯-醋酸乙稀酯共聚物 将胰岛素等药物包埋其中，通过 磁场变化使聚 合物内部空隙变化, 提高药物释放速率 饭前释加磁场, 提高胰岛素释放量, 控制饭后 血糖含量，如下图所示：
图1-4 磁性聚合物X-射线照片
磁性微球在诊断成像方面的应用
Synthesis of Nanoparticle-PEG-Infrared Dye-Cltx
嵌段或接枝聚合物（亲水性—疏水性）自组 装形成纳米胶束，增溶和包裹药物。 如：PLA-PEG，以及壳聚糖衍生物等聚合 物胶束。 特点：适合携带不同性质药物，适于静脉注 射给药途径，可增溶并提高吸收。
Micelles（胶束）
临 界 胶 束 浓 度 (Critical Micelle Concentration CMC ):
粒径＜100 nm 的聚合物胶体给药系统
载体：聚合物 PLA ，PLGA ，Chitosan ， Gelatin 等，包载 亲水性或疏水性药物。
Solvent evaporation grinding
适于静脉、肌肉、皮下注射缓控释作用，以 及非降解性材料制备的口服给药。
2.3 聚合物胶束载药系统（Micelle)
中性、正电性、负电性脂质体
脂质体的制备方法（Ref:药物新剂型与 新技术，2nd Edi., pp129)
薄膜法 逆相蒸发法 复乳法 熔融法 注入法 冷冻干燥法 pH梯度法 表面活性剂处理法
2.5 固体脂质纳米粒 （Solid Lipid Nanoparticles , SLN）
Polymers
Abbrev. R R’ LCST(℃)
Poly(acrylamide)
PAA H H
Poly(N,N-
PDMA Me Me
dimethylacrylamide)
Poly(Nethylacrylamide)
PEA H Et
Poly(N-isopropylamide) PIPA H iPr
其原理是用高压推动液体通过狭缝，高速切变效应和 空化作用使液体分散为亚微米级的液滴，此法是制备 SLN的可靠技术，包括热乳匀法和冷乳匀法。热乳匀 法是在高于脂质熔点温度以上制备SLN，载药熔融脂 质和相同温度的水、乳化剂的初乳可以用高剪切混合 设备制备，再在脂质熔点以上温度进行初乳的高压乳 匀，其初级产品是纳米乳，类脂先呈液态，冷却后形 成固态粒子，由于粒径小和乳化剂的存在，类脂的重 结晶缓慢，产品以过冷熔化物形式可保存数月之久； 冷乳匀法适用于对热不稳定的药物和熔点低的脂类， 制备的SLN具有较大的粒径和较广的粒子分布，冷乳 匀技术可以克服由于高温引起的敏感性药物降解，降 低乳化过程中药物在水相中的分布，同时避免纳米乳 结晶步骤复杂化所引起的几种中间相的形成。
SLN：以固态的天然或合成类脂如磷脂、甘油三 酯、长饱和脂肪酸等为载体，将药物包裹或夹嵌 于类脂核中，制成粒径约为50nm－1000nm的固 体胶粒给药系统 成分：脂类（熔点高，常温固态）
乳化剂及共乳化剂 水
制备方法： (1)热融－分散法 (2)高压乳化法 (3)超声分散法 (4)微乳稀释法 (5)溶剂乳化法 (6)乳剂溶剂 / 蒸发法
超声分散法: 将药物和类脂等溶于适宜的有机溶剂中，减 压旋转蒸发除去有机溶剂，形成一层脂质薄 膜，加入含有乳化剂的水溶液，用带有探头 的超声仪进行超声分散，即可得小而均匀的 SLN。本法广谱而易于操作，但产品中常混 有微米级的粒子，此外还需要考虑超声仪探 头的金属污染。
微乳稀释法
微乳是由脂质相、表面活性剂、助表面活性剂和水 所组成的透明澄清的溶液，需在脂质熔点以上温度 制备微乳。方法：将低熔点的脂肪酸、乳化剂和水 一起混合，在65℃－70℃条件下搅拌形成微乳，然 后在搅拌下将其稀释分散在2℃－3℃的冷水中，即 可得到SLN的胶体溶液；稀释过程与微乳的组成密切 相关，由于稀释所制备SLN的类脂含量较高压乳化法 低，获得的SLN颗粒尺寸是由微乳胶粒沉淀而成而非 机械搅拌所致。如以硬脂酸作为油相，磷脂作为表 面活性剂，乙醇作为助表面活性剂，纯化水为水相， 在磁力搅拌下将热乳剂分散在冰水中，获得SLN
胶束增溶机理：
聚合物胶束药物载体系统的制备方法
2.4 纳米脂质体（liposome）
脂质体（liposome）：脂类化合物悬浮在水中 形成的具有双层封闭结构的泡囊结构。 粒径～100 nm ，由磷脂及附加剂制备
亲脂部分：脂肪酸基 亲水部分：含羟基的含氮化合物，如：胆碱、
乙醇胺等
载药特点:
水溶性药物 脂溶性药物 磷脂双分子层 PEG表面修饰：延长循环，立体稳定。 特点：适于静脉注射，口服及透皮给药途径
优点： 1）性质稳定，制备简单，可进行大规模化生 产，具有一定缓释作用。 2）适于难溶性药物：如阿霉素和环孢霉素的 包裹。 3）可静脉注射或局部给药，靶向定位，控释 作用。
缺点： 1）载药量低，贮存不稳定，如：凝胶化、 粒径增大、药物泄漏等 2）存在多种胶体结构 3）呈现爆发释放模式
2.6 智能化纳米药物传输系统
control nanoparticles
Sun et al., Small 4 (3), 372-379 (2008).
热融－分散法:
即将热的0/W微乳分散于冷水中，Marengo等 将Epikuron 200和热水加入到融化的硬脂酸中， 制备温度(70±2)℃。将助乳化剂牛胆酸钠盐加 入到上述热混合物中，在(70±2)℃下搅拌，形 成热乳剂，用新研制的设备形成SLN。
靶向位置：? 胃部, pH=?
②聚α-甲基丙烯酸或聚α-乙基丙烯酸类：
高分子链上含有-COOH PH＞7时，以 -COO —存在，高分子链间相互排斥， 以溶解或凝胶状存在，药物经扩散释放出。
PH＜7时，以 -COOH 存在，高分子链疏水相互 作用及链内氢键生成而凝聚收缩，药物包括其中 不释放。 靶向位置： 肠部，pH=?
乳剂溶剂/蒸发法 以丙酮或甲醇为“水相”，以水不溶有机 溶剂为“油相”，分散成细微液滴，在蒸 发溶剂后形成固体纳米粒
胶束：水溶液体系
反胶束：非水溶液体系，CMC不确 定，缔合数< 10
混合胶束：由多种表面活性剂组成
如：由A、B两种表面活性剂得混合胶 束的CMC计算式：
1 xA xB CMC CMCA CMCB
式中xA、xB为A、B 的摩尔分数 xA+xB=1
各种胶束形态：
临界胶束浓 度下的物理 性质变化
第二章 纳米药物的分类
药剂学纳米粒： 1－1000 nm
纳米载体药物：溶解或分散有药物 的各种纳米粒，如脂质体，聚合物
纳米药物 胶束等
纳米颗粒药物：直接由原料药加工 成的纳米粒
根据药物微粒的制备方法可分为: 2.1 简单纳米药物—裸纳米粒子
适于口服、注射、经皮给药途径，提高吸收 和靶向性。
2.2 纳米囊和纳米球—纳米粒