01药物化学第一章ppt

用途 降血压 降血脂 抗炎 乳腺癌 抗菌 抗菌 消炎
常见与酶有关的药物
酶 RNA 聚和酶 血栓素合成酶 胆固醇合成酶 醛糖还原酶 乙酰胆碱酯酶 GABA 转氨酶 神经氨酸酶 蛋白酶 核糖基转酰胺酶 药物 利福霉素 利多来尔 美格鲁特 依帕司他 溴新斯的明 丙戊酸钠 扎那米韦 Ampremavir 6-巯基嘌呤 用途 抗结核 抗凝血 降血脂 糖尿病 重症肌无力 抗癫痫 流感 爱滋病 抗癌
药物化学
第七版课件 主编 孙铁民
人民卫生出版社
第一章
绪论 introduction
第一章 绪论 药物，无论是天然药物（植物药、抗生素、生化药物）、 合成药物和基因工程药物，就其化学本质而言都是一些化 学元素组成的化学品。
“药物化学” （Medicinal Chemistry）成为连接化学 与生命科学使其融合为一体的交叉学科。 至少在治疗学（Therapeutics）及药理学 （Pharmacology） 研究体系形成和发展的几千年前，人类 就开始使用药物。人们品尝存在于生活环境中的植物（例如 中国古代的神农尝百草），其中产生令人有舒适感的植物或 者有明确治疗效果的植物，就被用于作为药物使用。而产生 毒性作用的植物则被用来打猎、战争或其他特别用途，但无 论是药物还是毒物，都丰富了人类的文化。
OH
25-OH-VitD3 HO
肝
HO VitD3 OH
1,25-(OH)2-VitD3
HO
OH
OH OH
肾
HO
24,25-(OH)2-VitD3 (无活性)
病毒侵染与抗病毒药物作用靶点
苏拉明、钨酸锑、 甲酸磷、叠氮胸苷 无环鸟苷、羟基丁基嘌 呤、羟基丙氧甲基鸟嘌 呤、氟磺阿糖胞苷、氟 磺阿糖尿苷
奎尼丁
维拉帕米
硝苯地平
心血管疾病 治疗药物
地高辛 福辛普利
滑肌药物和作 用于交感神经 胍乙啶 利血平 末梢药物
烟酸 非诺贝特 影响胆固醇和 甘油三酯代谢 药物 氯贝丁脂
普鲁卡因胺
美西律 钠通道阻滞剂 普罗帕酮 多非利特
强心药
匹莫苯
米力农 卡托普利
钾通道阻滞剂
胺碘酮
依那普利
ACE抑制剂
VitD3与1a-OH VitD3的代谢
第一章 绪论
酶的活性中心
S U B S T R A TE a c tiv e site
A ctiv e S ite
E N ZY M E
A ctiv e S ite
酶的催化作用
S U B S T R A TE
E N ZY M E
E N ZY M E
R e a c tio n
B in d in g
S U B S T R A TE E N ZY M E
天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代表
年代 天然物的分离、结构阐明、合成 1950 1951 1952 1953 1953 1960 1966 1970 1972 1983 1988 胡萝卜素全合成成功 麦角生物碱结构阐明 吗啡全合成成功 胰岛素结构阐明 发现利血平 Vit D3 全合成成功 PGE1 绝对构型确定 甲状腺释放因子全合成成功 Vit B12 全合成成功 青蒿素全合成成功 青蒿素新药上市作为药用 年代 重要合成药物发明 硝苯地平 Nifedipine 顺铂 Cisplatin 吡喹酮 Praziquantal 卡托普利 Captopril 西米替丁 Cimetidine 阿维 A 酯 Etretinate 他莫昔芬 Tamoxifen 氧氟沙星 Ofloxacin 西沙必利 Cisapride 米非司酮 Mifepristone 奥丹西隆 Odnsetron 阿 仑 膦 酸 钠 Alendronate 1993 Sodium 1996 雷洛昔芬 Raloxifen 1975 1979 1980 1981 1981 1982 1984 1985 1988 1989 1989
S U B S T R A TE
BLOCKED
E N ZY M E
常见与酶有关的药物
酶 血管紧张素转化酶（ACE） HMG-CoA 还原酶 环氧化酶-2（COX2） 芳构化酶 二氢叶酸还原酶 二氢叶酸合成酶 -内酰胺酶
药物 卡托普利 洛伐他丁 阿斯匹林 氨鲁米特 甲氧苄啶 磺胺甲基异噁唑 舒巴坦
常见与受体有关的药物
受体 降钙素受体 多巴胺受体 D2 促性腺激素释放因子受体 组胺受体 H1 组胺受体 H2 5-羟色胺受体 5-HT3 5-羟色胺受体 5-HT4 5-羟色胺受体 5-HT1B 5-羟色胺受体 5-HT2A/2C 白三烯受体 药物 降钙素 氟哌啶醇 戈那瑞林 茶苯海明 雷尼替丁 利坦色林 莫沙必利 曲唑酮 氯氮平 普仑司特 激动或抑制 激动 拮抗 拮抗 拮抗 拮抗 拮抗 激动 激动 拮抗 用途 骨质疏松 精神病 肿瘤 晕动症 胃肠道溃疡 止吐药 胃肠运动障碍 抑郁症 精神病 过敏、哮喘
虚拟筛选
第一章 绪论
Novartis公司
Bcr-abl 酪氨酸激酶
激酶 底物
慢性粒细胞性白血病（CML）
第一章 绪论 基因组信息 两大研究策略 生物信息学
基因组
药物
靶标
第一章 绪论
M e sse n g e r
M e sse n g e r
受体
R e c e p to r
C e ll M em brane
天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代表
年代 天然物的分离、结构阐明、合成 1921 1925 1926 1928 1932 1933 1936 1937 1939 1940 1944 1944 1947 胰岛素分离取得纯品 吗啡的化学结构得以阐明 通过光照获得 Vit D Vit C 分离出纯品 从睾丸中分离出第一个雄性激素 Vit C 全合成成功 分离出皮质激素并确定化学结构 Vit A 全合成成功 Vit B1 结构阐明、全合成成功 发现青霉素并分离得到纯品 奎宁全合成成功 链霉素分离得到纯品 发现氯霉素并阐明其结构 年代 重要合成药物发明 1924 1927 1931 1932 1933 1936 1945 1945 1964 1967 1967 1969 1970 硝酸甘油 Nitroglycerin 帕马喹 Pamaquine 丁卡因 Tetracaine 海索比妥 Hexobarbital 磺胺柯定 Sulfachrysoidine 磺胺 Sulfanilamide 氯喹 Chloroquine 甲硫氧嘧啶 Methylthiouracil 甲基多巴 Methyldopa 可乐定 Clonidine 乙胺丁醇 Ethambutol 格列本脲 Glibenclamide 甲氧苄啶 Trimethoprin
C e ll M em brane
R e c e p to r
C e ll
C e ll
C ell M em b ra n e
R e c e p to r
C ell
M e sse n g e r
常见与受体有关的药物
受体 M 型乙酰胆碱受体 M 型乙酰胆碱受体 肾上腺素能受体 肾上腺素能受体 肾上腺素能受体 肾上腺素能受体 肾上腺素能受体 肾上腺素能受体 血管紧张素受体 AT1 血管紧张素受体 AT1 药物 氯贝胆碱 异丙基阿托品 阿替洛尔 可乐定（氯压定） 普萘洛尔（心得安） 特拉唑嗪 沙丁胺醇（舒喘灵） 卡维地洛 氯沙坦 依普沙坦 激动或抑制 激动 拮抗 拮抗 激动 拮抗 拮抗 激动 拮抗 拮抗 拮抗 用途 胃肠道痉挛 支气管哮喘 心律失常 高血压 心律失常 高血压 支气管哮喘 高血压 高血压 高血压
常见与受体有关的药物
受体 阿片受体 阿片受体 阿片受体 催产素受体 前列腺素受体 抑生长素受体 胰岛素受体 雌激素受体 雌激素受体 雌激素受体 孕激素受体 药物 丁丙诺啡 阿芬他尼 吗啡 催产素 米索前列醇 奥曲肽 胰岛素 雌二醇 他莫昔芬 雷洛昔芬 米非司酮 激动或抑制 激动 激动 激动 激动 激动 激动 激动 激动 拮抗 拮抗 拮抗 用途 中枢镇痛 中枢镇痛 中枢镇痛 分娩 胃肠道溃疡 肿瘤 降血糖 性激素 肿瘤 骨质疏松 抗早孕
1993 紫杉醇新药上市作为药用 1994 紫杉醇全合成成功
天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代
30年代 磺胺类药物 40年代 青霉素类抗生素时代 50年代 半合成抗生素 60年代 激素药物时代：皮质激素、口服避孕药 70年代 化学治疗药、心血管、肿瘤、内分泌 80年代 合成抗生素等 90年代 现代药物化学时代，以酶、受体、离子通道、神经传送、 病毒药物、新一代抗肿瘤药物
天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代表
年代 天然物的分离、结构阐明、合成 1769 1783 1806 1818 1819 1831 1886 1890 1901 1901 1904 1909 1918 从酒石中生产出酒石酸 从橄榄油中生产出甘油 从鸦片中发现及分离出吗啡 从树叶中分离出叶绿素 从咖啡中得到咖啡因 从胡萝卜中分离得到胡萝卜素 第一个生物碱——毒芹碱的合成 葡萄糖、果糖、甘露糖的合成 第一个激素药——肾上腺素分离成功 阿托品合成成功 肾上腺素合成成功 罂粟碱全合成成功 麦角胺生物碱制得纯品 年代 重要合成药物发明 1869 1875 1885 1888 1897 1898 1899 1908 1910 1912 1921 1923 1924 水合氯醛 Chloral Hydrate 水杨酸 Salicylic Acid 安替匹林 Antipyrine 非那西丁 Phenacetin 匹拉米董 Aminophenazone 苯佐卡因 Benzocaine 阿斯匹林 Aspirin 巴比妥 Barbital 胂凡钠明 Arsphenamine 苯巴比妥 Phenobarbital 普鲁卡因 Procain 米帕林 Mepacrin 舒拉明钠 Suramin
钾离子通道
HOOC Sugar OH OH OH OH OH OH HO HO HO HO HO HO OH HO HOOC Sugar
OH OH OH OH OH OH Sugar HOOC OH
HO HO HO HO HO HO Sugar HO HOOC
缬沙坦
血管紧张素II 受体拮抗剂 厄贝沙坦
干扰素
肝素、葡聚糖硫酸盐
三氮唑核苷、干扰素、 蛋白酶抑制剂
DNA
传统的新药研究与开发的模式
新化合物的设计及合成 体内外动物模型进行初筛 现有有机化合物 （如染料、植物提取物）
进一步药效学试验 进一步药理学实验 对先导化合物进行结构修饰
临床试验
药物
现代的新药开发与研究的内容
先导化合物
天然产物、大量筛选、 文献专利 基本循环 新化合物的合成 生物活性测定及 药效学试验 以小分子为 如有可能 临床前研究
第一章 绪论 在20世纪20至30年代，神经系统药物如麻醉药、镇静 药、镇痛药、解热镇痛药等重要药物已广泛使用，它们大 部分为小分子有机化合物，这类药物实际上都与人们的主 观感觉有关，在实验药理学尚未发展的前提下，它们的兴 起是容易理解的。 “药物化学”是一门历史悠久的经典科学，具有坚实的 发展基础，积累了丰富的内容。 随着现代科学技术的快速发展，特别是近年来信息、 计算机及分子生物学学科发展的成就又充实了药物化学的 内容，使得它又成为一门新兴的极具生气的朝阳学科。
来源 配体3D结构
QSAR 受体模建 3D-QSAR 3D蛋白质结构、序列库 理化性质、3D小分子库
结构分析和 化合物设计
SA推测 新类似物的预测 全新设计
第一章 绪论
“药物化学”是一门历史悠久的经典科学，具有坚实 的发展基础，积累了丰富的内容。 随着现代科学技术的快速发展，特别是近年来信息、 计算机及分子生物学学科发展的成就又充实了药物化学 的内容，使得它又成为一门新兴的极具生气的朝阳学科。
人 动 物
ห้องสมุดไป่ตู้
普通药理学
器 官 细 胞
高通量筛选
受体、酶 基 因
缬沙坦 吗多明
酚妥拉明
氟伐他丁 HMG-CoA还 阿托伐他汀
NO供体药物 硝酸甘油
-受体阻滞剂
噻吗洛尔
酚苄明 作用于肾上 腺素受体的药 特拉唑嗪 可乐定 物
原酶抑制剂
洛伐他丁
普萘洛尔
氯吡格雷 塞氯匹定 抗血栓药 阿司匹林
拉贝洛尔
醋丁洛尔 肼屈嗪 作用于血管平
氟桂利嗪
Diltiazem
钙通道阻滞剂