多发性硬化

多发性硬化
多发性硬化是最常见的中枢神经系统炎性脱髓鞘病，其临床特点在于病情的缓解复发(临床时相上的多次性)和病灶的多部位性(空间上的多病灶)，并可能具有遗传易感性，在外界环境影响和/或在炎症介导下发生。

【病因】
（一）遗传因素在多发性硬化中的作用
1多发性硬化患者亲属的患病率
2双胞胎的研究
3种族及性别差异
4基因方面的关系
趋化因子受体(CCR)5位于MS易感基因附近，是人类单纯疱疹病毒(HSV)等多种病毒的受体。

具有CCR5者是人类HSV等的易患者，感染HSV后打开了MS易感基因。

总之，许多研究发现不同的人种均与一定的HLA相联锁，多数与HLA-DR相关，但某些地区或人种又有一定的特殊性。

(二)与感染的关系大量病毒学研究提示多发性硬化发生与病毒感染有关，而且涉及到的病毒很广。

可能的病毒有副粘病毒、疱疹病毒、麻疹病毒、EB病毒、水痘病毒、风疹病毒、犬温病毒、泡沫病毒(复合的逆转录病毒)等。

（三）与免疫的关系多发性硬化与免疫密切相关。

1细胞免疫
2粘附分子
3细胞因子
4免疫球蛋白
此外，血和脑脊液中还可检测出多种抗神经髓鞘素的抗体，如抗少突胶质细胞糖蛋白(MOG)抗体、半乳糖脑苷脂抗体，MBP抗体、髓鞘素结合糖蛋白抗体(MAG)、含脂质蛋白抗体(PLP)等。

5动物实验模型方面的证据
6分子模拟学说
（四）与地理环境及气候的关系
（五）与性别激素水平之关系
（六）促发因素。

【病理】
多发性硬化病变是以白质受累为主，灰质也可累及，可分布于脑室旁白质、半卵圆中心、脑干、小脑、脊髓、视神经、视交叉等部位。

不同的病变时期病理改变略有不同。

总之，脱髓鞘伴轴索相对保存、神经细胞基本完好和星形胶质细胞疤痕是多发性硬化的主要病理特征。

轴索损伤的程度可能与病情轻重及持久密切相关。

近年研究表明轴索损伤不仅在慢性期存在，也可在急性期出现；即使是影像上表现为正常的白质，在病理上也存在进行性的轴索变性；轴索损伤可导致脑及脊髓的萎缩；在MS病变的边缘存在硫酸皮肤素蛋白聚糖，这种细胞外基质蛋白聚糖对轴索的再生不利。

【临床表现】
多发性硬化多数在20到50岁之间发病(平均30岁)，可为急性或亚急性起病，首发症状也是多种多样，临床症状和体征无一定之规，具体到本病的症状体征主要取决于患者病变所累及的部位，几乎可以出现从脊髓到大脑皮层神经传导路的任何部位受累的症状，少数还可伴有脊神经根和周围神经的损伤。

病情复发时的首现症状和病情总的经过也常常与以往表现不一致。

本病的临床过程也象症状多变一样是多形式的，但多数患者为缓解复发型。

总之，本病临床症状及病情严重程度随时间而表现的多变性和病理上病灶的多灶脱髓鞘及髓鞘再修复性就是本病的特点所在。

下面具体归纳一下该病的临床表现。

1首发症状：一个或一个以上肢体的感觉异常和/或肢体无力是最常见的首发症状，约占55%～60%，其次为视物模糊或视力下降约占16%～22%，头颈痛约7%，眩晕呕吐6%，还有少数头痛伴有眩晕，复视和小便潴留分别约2～5%。

患者在复发时首现症状可与第一次不同，但多数为视力下降或肢体感觉异常和无力。

2临床症状和体征：
①常见的症状和体征：A运动系统受累：肢体瘫痪或力弱最常见，约为72%～80%，其中以下肢受累最常见，且多为双下肢同时受累，亦可上下肢同时受累，单纯上肢受累少见。

B共济运动障碍：国外统计约占72%，国内约为30%～50%，表现为步态不稳、意向性震颤、Romberg征阳性、小脑性语言等，典型的还可表现为Charcot三联征。

C感觉系统：约70%有主客观感觉障碍的发生。

客观感觉障碍可为深浅感觉障碍(包括关节位置觉、两点辨别觉)，可以是有水平束性感觉障碍，亦可为两侧不对称性或前后不一致性，或为节段性、根性、单肢或偏侧性，部分病人可出现Lhermitte征、痛性强直性肌痉挛。

D反射系统：80%以上有腹壁反射减退或消失，60%～70%腱反射活跃或亢进，15%腱反射低或消失，70%足病理征征阳性。

E脑干颅神经：受累最常见的是视神经的受累，出现视物模糊或视力下降(达33%)，眼底可见视乳头苍白、视神经萎缩，视束或视交叉受累可有视野缺损或偏盲。

眼震可达48%，病变可累及前庭神经核、动眼神经核、小脑及其联系纤维，以水平性眼球震颤为多，也可有水平加旋转、水平加垂直、垂直加旋转等；其次眼运动障碍(眼肌麻痹)占24%，以外展核受累居多，还可有动眼、滑车神经核受累。

前庭核或耳蜗核受累还可出现眩晕、呕吐，伴有听力减退(占13%)、耳鸣等，三叉神经核受累可有面部感觉障碍、三叉神经痛发作及咬肌力弱，面神经核病变出现面瘫，后组颅神经核受累可出现声音嘶哑、吞咽困难、舌运动障碍及萎缩。

此外，脑干的病变要注意交叉瘫。

F智能及精神：约27%有记忆力减退，还可有反应迟钝、智能低下，16%有精神症状，如欣快、兴奋、淡漠、被害妄想、多疑等。

G自主神经系统：约38%尿潴留，15%尿失禁，直肠功能障碍约20%。

此外，还可有泌汗的异常、Horner征、阳萎或性欲低下、肢体起水疱等，心电图亦可改变，如心律变化、T波或ST-T改变。

②少见的症状和体征：如癫痫、一过性黑朦、味觉缺失、单肢瘫或偏瘫、周围性面瘫、呼吸功能障碍、伴有周围神经受损的肌萎缩或神经性受损的肌电图改变。

③特征性的症状和体征：视力下降、眼肌麻痹(特别是核间性眼肌麻痹)、眼球震颤、感觉障碍的不对称性或杂乱性、束带感、Lhermitte征、痛性强直性肌痉挛、共济失调、Charcot三联征、伴有括约肌功能障碍等，特别是视神经与脊髓症状前后或同时受累时，几乎就可定性。

有的患者早年有过球后视神经炎，以后又发展为多发性硬化的也不少见。

3依病变部位的分型：①大脑型：病变主要位于大脑半球，患者主要表现为精神症状或/和智能障碍，此型较少见，欧美较亚洲地区常见。

②脑干型。

③小脑脑干型：既有脑干受累的表现，又有小脑的体征。

④脊髓型：仅有脊髓受累的表现，如完全或不全性脊髓横贯性损伤。

此型在亚洲地区多见。

⑤视神经脊髓炎型：此型也是东方最常见的临床类型，而在欧美不是常见类型。

病变为视神经与脊髓的联合受累。

⑥混合型：在上述各型的基础上任意叠加，如大脑与脊髓的联合病损。

4临床过程分型：
新的MS分型是分四型：①复发-缓解型：明确的多次复发与病情的缓解，多次复发后留有一定的神经功能缺失。

疾病的复发期间无疾病的进展(良性型：发病后15年正常)。

②原发进展型：起病后疾病在逐渐进展(无平台期或缓解)，仅偶尔有短暂的平台期和轻微的改善(恶性型)。

③继发进展型：起初为复发-缓解型，以后转变为进展型，伴有或不伴有偶尔的复发、轻微的缓解及平台期。

④进展复发型：自发病后病情一直进展，并间有明确的急性复发，复发症状可完全缓解或无完全缓解。

复发的间隔期病情仍持续进展。

有人统计晚发MS的临床特点：50岁以上占4.6%(30/640)；女：男=1.73：1；50%为复发缓解型，运动症候是最常见的首发症状(63.3%)；6/30(20%)的患者先诊断为抑郁症(2年)；原发进展型较多，疾病进展速度更快。

5预后：没有一个可靠的判定预后的指标，而且个体差异及变化较多。

一般较有用的判定预后良好的临床特点是：首发为视神经炎症状；发病时年龄在40岁以下；缺乏锥体束征；首次缓解期在1年以上；起病
后头5年仅有一次加重。

病变恶化及预后不良的指征为：发病后即呈进展性病程；起病时症状较多的预后不良，特别是出现运动及小脑体征的；前两次复发的间隔期短；复发后恢复较差的患者，另慢性进展型和急性暴发型者预后往往不良；再有首次发病时脑MRIT2相呈多发性颅内病灶的预后可能不良。

最近的统计表明本病的平均生存期大约从25年增加至35年。

【实验室检查】
1脑脊液：①细胞计数：通常在10～20×106/L。

②总蛋白：约2/3患者总蛋白含量在正常范围，而约1/3轻度增高(0.5～0.7g/L)，少数可达1.0g/L，极个别可达2～3g/L，这样的患者大都合并有神经根的受累。

③鞘内24小时IgG合成率：该项指标升高是多发性硬化的一个显著特点。

④寡克隆区带：该项主要采用等电点聚焦的方法，使用此方法可使临床确诊的多发性硬化的阳性率达95%以上。

但该项检查和IgG合成率并非多发性硬化的特异性指标。

⑤免疫分子及细胞因子。

2血液检查：血中也可发现寡克隆带及MBP抗体。

3视诱发电位(VEP)
4脑干听觉诱发电位(BAEP)
5体感诱发电位(SSEP)。

【影像学检查】
目前磁化转移成像(MTI)及弥散加权成像(DWI)比常规的MRI的T2更敏感；磁共振波谱(MRS)反映病变的生化本质信息，特别对轴索的损害有帮助；功能性MRI(fMRI)可对MS损伤后脑可塑性进行估计，增加了我们对结构损害与临床症候之间关系的理解。

【诊断标准】
2001年推荐的多发硬化诊断标准(McDonald等)
一、2次或2次以上的发作；客观的有两个或两个以上的证据，
附加条件：无
二、2次或2次以上的发作；客观的有一处证据，
附加条件1)磁共振证实空间上病灶弥散，
2)或者有与多发行硬化一致的2个获2个以上的病灶加上脑脊液阳性；
3)或者等待提示另一病变的又一次临床发作.
三、1次发作，有两个或两个以上的病灶证据
附加条件1)磁共振证实时间的弥散性，
2)或者有第2次的临床发作.
四、1次发作，有1个客观的临床证据(单一症状表现临床上的孤立的征候)
附加条件1)磁共振上病灶空间的弥散性，
2)或者两个或两个以上与MS一致的MRI病灶加上脑脊液阳性和时间上的弥散性，
3)或者有第二次的临床发作.
五、多发硬化隐袭的神经进展提示
附加条件1)脑脊液阳性和空间的弥散性：①9个或以上T2 病灶；或者②2个或2个以上的脊髓病灶；③或者4-8个脑病灶加上一个脊髓病灶
2)或者异常的VEP加上4-8个脑病灶，或少于4个脑病灶加上一个脊髓病灶和病灶时间上的弥散性
3)或者病情继续进展一年。

MRI对MS病灶空间弥散诊断标准(4条中有3条即可符合MS)：
1有一处增强的病灶或有9个长T2信号病变#(平扫)；
2至少有一处幕下病灶；
3至少有一处近皮层的病灶；
4至少有3个脑室旁的病灶；
注意：一处脊髓病灶可替代一处脑病灶。

MRI对于MS病灶时间弥散性的标准
1如果首次扫描在临床发作事件3月或3月以上，有增强扫描的病灶存在，足以证实时间的弥散性，即使病灶不在起初临床事件提示的部位。

如果本次没有发现增强病灶，需要随访扫描，随访扫描的时间安排不是很关键的，但是推荐3个月。

一个新的T2或者是增强病灶出现的话，就满足了时间弥散性的标准。

2 如果扫描是在临床发作3个月以内进行的，第二次扫描是在3个月或3个月以上进行显示有新的增强病灶，就满足了时间弥散性的证据。

然而，如果是第2次扫描没有增强病灶，在第一次扫描3个月以上的扫描发现新T2病灶，或者是1个增强病灶也就满足了时间弥散性的标准。

【鉴别诊断】
1急性播散性脑脊髓炎
2亚急性硬化性全脑炎：为麻疹病毒引起的可传播性海绵状脑病。

主要发生于儿童和青年人，7～8岁左右儿童更多见。

起病隐匿，病程亚急性或慢性经过，多在数月～数年内死亡。

麻疹抗体可阳性。

一般从影像上大脑无明显病灶。

3进行性多灶性白质脑病：本病大多发生于40岁以后的成年人，男性为主，主要为大脑半球白质弥漫损害的表现，如精神行为异常、意识障碍、痴呆、偏瘫、共济失调、视力障碍等，临床上有与多发性硬化相似之处，但其有如下特点可资鉴别：多发生于有先天免疫功能缺陷或免疫功能低下、长期应用免疫抑制剂、脏器移植、有恶性肿瘤或恶液质的患者，如常并发网状内皮系统肿瘤，常有淋巴结增生性疾病，如何杰金氏病、急性或慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤等。

4脑白质营养不良：是一大组类脂质代谢障碍造成类脂质沉积于神经系统的遗传代谢病，又称脑脂质累积病或神经鞘脂病。

特点均为脑白质内对称性弥漫性髓鞘形成障碍，临床上多为婴儿或儿童期发病，出现发育停滞、智能减退、肌阵挛发作、进行性瘫痪及肌张力增高等。

影像上与多发性硬化很容易区别。

5脑梗死：尽管从影像上有时与多发性硬化有相似之处，但临床上是可以区分的，脑梗死，多发于老年人，多有高血压、心脏病及糖尿病等病史，而且从发病情况来看多为急性起病数小时到数日内已达高峰，血管
检查可见闭塞的血管。

年轻的脑梗塞可能存在抗心磷脂抗体阳性、ENA七项中的某项阳性(示胶原血管病)、或蛋白C及蛋白S的异常，可能会发现如原发的干燥综合征、系统性红斑狼疮、大动脉炎等胶原血管病。

这些与多发性硬化是可以鉴别的。

6脑肿瘤：大脑半球的肿瘤主要是胶质瘤，而胶质瘤在早期有时与多发性硬化是难以区分的，需要不断的观察病情变化，一旦患者出现颅压增高的表现，在影像上有了占位的效应，病情是属于持续进展的，就应考虑肿瘤的情况。

【治疗】
多发性硬化的病因及发病机制并不十分清楚，但它是免疫介导的自身免疫性疾病是可以肯定的，而且某些外在和内源性的因素都是促进其复发与进展的相关因子，因而，在治疗上应当从以下几方面加以注意。

（一）一般治疗
1避免或减少促使多发性硬化病情加重或复发的外界因素。

2重视患者的心理或精神治疗。

3饮食当中注意的问题。

（二）药物治疗
多发性硬化急性期因是炎性介导的脱髓鞘，应进行免疫抑制及控制炎症等治疗。

常用的药物为：
1促皮质素和皮质类固醇类激素：为多发性硬化急性期首选药物。

2细胞毒性药物：对于激素治疗不敏感的患者或慢性进展性多发性硬化患者可选用如下细胞毒性药物当中的一种。

⑴环磷酰胺：
⑵硫唑嘌呤：又称依木兰(imuran)，用量在每日50mg～100mg。

⑶环孢菌素A：可特异性地抑制T细胞，对B细胞亦有影响，间接控制抗体的生成，但应注意此药有一定的肾毒性和致高血压作用。

每日应用剂量为2.5mg/kg.d，需监测血清肌酐水平，血肌酐水平应控制在13mg/L，为减少毒性分2～3次服用。

3其它“特异性”免疫疗法：
⑴干扰素：IFN-β1a或2a及IFN-β1b对MS治疗目前认为有一定疗效，可减少视神经炎发展成MS比例，减少脑内病灶，减轻临床病情，减慢脑萎缩。

但因其价格昂贵难以推广，且其远期疗效尚难以定论。

IFN-β1b 初始用8×106(250ug)每日皮下注射，以后隔日用1.6×106(50ug)，连续5年。

注意IFN-γ只能使多发性硬化患者病情加重。

⑵干扰T细胞识别和激活，a. 免疫耐受：针对多发性硬化的自身免疫应答的分子模拟学说，可采用与致病因子相似的物质，利用其抗原性使机体免疫耐受而不发病。

应用copaxone，即人工合成的Copolymer-1(L-丙、谷、赖、酪氨酸4种按比例混合的多肽)。

b.抗生素：二甲胺四环素(minocycline)用于MS有一定疗效。

R阻滞剂d.基质金属蛋白酶抑制剂e.T细胞受体肽疫苗。

目前很多治疗疗效尚在研究之中。

⑶T细胞疫苗
⑷抗CD52单克隆抗体
⑸免疫性细胞因子及调节药物：a.ABC疗法：A即IFN-β1a；B即IFN-β1b；C即Copaxone。

b.IL-1受体阻滞剂。

c.IL-10直接应用。

d.IL-12阻滞剂。

e.TNF拮抗剂。

f.雌三醇。

g.他汀类药物。

⑹静注丙种球蛋白：有在急性期用此方法的，每日用量为0.4g/kg，5天一疗程。

效果不很肯定。

⑺干细胞移植：远期疗效尚待观察。

4血浆置换：对部分急性期患者的治疗有一定疗效。

细胞单采法(细胞分离法)：去除粒细胞、淋巴细胞等对一些难治性MS有一定疗效，此外，尚有开展MS的造血干细胞移植治疗的报告。

5各种维生素的应用：一般应用维生素C、E、B1、B6、B12等，一方面有利于清除自由基，一方面促进髓鞘的修复。

维生素D：对预防复发有一定疗效。

6扩血管药物或活血化瘀治疗：因病变区域血循环不良，对于长期的慢性患者适当应用扩血管药物或活血化瘀药物，比如象氢化麦角碱、小活络丸、维脑络通等，对改善症状有一定的疗效。

7氨基吡啶：症状治疗有改善。

8舒喘灵：具有免疫调节的作用。

（三）特殊症状的处理
1运动功能障碍的治疗：如肌强直，应予巴氯芬或脊舒、苯二氮卓类、或卡马西平等药物治疗。

2感觉异常的治疗：以发作性的肢体麻木、肢体疼痛(烧灼感)、痛性肌痉挛、束带感、过电感等最常见。

治疗上常用卡马西平，也可用氯硝西泮或苯妥因钠。

3自主神经功能紊乱的治疗：多发性硬化自主神经功能紊乱的发生率较高，常见的有出汗异常、尿便障碍等。

对于尿潴留可进行增加腹压、按摩膀胱等手法，另可加用兴奋副交感神经系统的药物，如氯化氨甲酰胆硷、氯化乌拉胆硷、苯氧苄胺、特拉唑嗪等，药物治疗无效者可插入导尿管或留置导尿。

对于较轻的尿失禁可采取控制饮水量(尤其是夜间的饮水量)来缓解症状，而较重的尿失禁可用去氨加压素或抗胆硷类药物(普鲁苯辛)，若仍无效可选用丙米嗪。

对于便秘者要鼓励多饮水，适当多吃含纤维素多的食品，必要时用通便药。

4脑干及小脑等症状的治疗：因脱髓鞘累及脑干可出现颅神经受累的症状，如复视、构音障碍、吞咽困难、眩晕发作、头面部麻木等症状。

上述症状可呈发作性，持续数秒或数分，这是由于神经纤维髓鞘损伤使神经冲动跨跃了损伤的髓鞘横向扩散的结果。

这种病理情况在脊髓内也常见到。

治疗主要选卡马西平来治疗，从小剂量始，最大日用量不超过600mg。

小脑性震颤可用异菸肼和吡哆醇。

针对肌无力可用4-氨基吡啶(4-aminopyridine)，疲劳可试用金刚烷胺。

5精神症状的治疗：多发性硬化的精神症状主要为抑郁、焦虑、性格及行为改变。

有的为器质性，有的为心因性，还有的为药物所引起。

对抑郁及焦虑的治疗可用黛力新、多虑平，对烦躁及精神兴奋等用德巴金治疗。