Her_2_基因与乳腺癌

Her-2基因诱发肿瘤机制
• Her-2的过度表达导致Her-2异源二聚体形 成增多，最终引起细胞内生长信号增加 ，导致细胞无限增殖。 • Her-2/neu激活细胞内丝裂原活化蛋白激 酶路径 （MAPK）使细胞周期缩短 • Her-2与Her-3形成的异源二聚体活化磷脂 酰肌醇3激酶 途径（ PI3K ），激活 AKT/NFkB抗凋亡级联反应使癌细胞能抵 抗凋亡
Her 2 基因与乳腺癌
孙传珍
• • • • •
乳腺癌简介 乳腺癌分型 Her-2基因 Her-2基因诱发肿瘤机制 Her-2基因与乳腺癌治疗
乳腺癌（Breast Cancer）
• 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一， 据资料统计，发病率占全身各种恶性肿 瘤的7-10%。它的发病常与遗传有关，以 40—60岁之间的妇女发病率较高。是一 种严重影响妇女身心健康甚至危及生命 的肿瘤之一，男性乳腺癌罕见，仅约12%的乳腺患者是男性。
Her-1， Her-2， Her-3， Her-4
• 对Her-2癌基因及其蛋白产物(P185)的病 理研究表明：在多种肿瘤中均有Her-2 /P185过度表达和扩增，并多见于乳腺癌
Her2 蛋白（P185）
• 在细胞膜上以无活性的单体形式存在 • 可通过与小分子配体和其他EGFR受体结合 而激活，形成稳定的二聚体复合物，产生活 化信号 • 哺乳动物EGFR家族的配体有许多种。但至 今未找到Her-2的配体。 但它可以在没有特 异性配体的情况下与其他的EGFR受体结合 成异源二聚物，并参与信号传导，使细胞生 长失控和恶性化。
• 初步研究显示乳腺癌的基因分型与病人的 预后、化疗反应等具有更好的相关性。 • 在乳腺癌的分子百度文库型中，Her-2被列为重要 的危险因素，只要是Her-2阳性，乳腺癌的 风险度即升高为中危或高危，尤其是手术 和化疗后。研究证实，这类病人的五年复 发率非常高。
Her-2基因表达与存活率
Her2+
Her2-
Her-2基因扩增及蛋白的过度表达 Menard et al; Oncogene(2003) 22, 6570 与乳腺癌的预后及治疗有密切联系
Her-2基因
• Her-2基因又称为neu或c-erbB-2基因，是 一种原癌基因，位于17号染色体长臂上， 编码185KD跨膜蛋白，具有酪氨酸激酶活 性，属于人类表皮生长因子受体（EGFR ）家族 EGFR家族：
乳腺癌分子分型
• ER阳性(ER+/PR+/HER-2-)的乳腺癌： 管状A(Luminal A)和管状B (Luminal B) ， 此两型适应内分泌治疗 • HER2阳性(ER-/PR-/HER-2+)的乳腺癌： 获益于重组DNA衍生的人源化单克隆抗体 的治疗 • Basal-like(ER-/PR-/HER-2-)： 三阴性乳腺癌，标准治疗是单用化疗
Her 2基因与乳腺癌治疗
• 目前普遍认为， Her-2蛋白产物的阳性表 达可作为判断乳腺癌预后的一个独立指 标。 • Her２用于乳腺癌免疫治疗—Herceptin • Herceptin （赫赛汀）目前已经成功应用 于临床，用于Her-2过度表达的乳腺癌治 疗。
• 主要成分是Transtuzumab曲妥珠单抗 • 针对乳腺癌细胞表面Her-2抗原决定簇的 人工合成单克隆抗体。
乳腺癌分型
• 乳腺癌是一类高度异质性的肿瘤，以往 医生常常只以肿瘤大小，淋巴结状态和 有无远处转移为分期标准。
非浸润性癌 早期浸润性癌 浸润性特殊型癌 浸润性非特殊型癌
• 然而，组织学类型、TNM分期都相同的 肿瘤如采取相同的治疗方案，患者对治疗 的反应和预后并不一致，这种差异被认为 是由于肿瘤的分子差异所造成的。 • 最近研究人员应用基因芯片技术，通过对 乳腺癌基因表达谱的检测分析，对乳腺癌 进行分子分型。 • 将乳腺癌分为：ER阳性、 HER2阳性、 basal-like 3个基因亚型。 • ER--雌激素受体（estrogen receptor） • PR--孕激素受体（progesterone receptor）
Herceptin作用机制
• Herceptin与Her-2受体结合，抑制细胞生 长信号传递通路； • 加速Her-2受体降解，使Her-2受体表达下 调； • 在人外周血单核细胞存在时，Herceptin 对人肿瘤细胞株可介导抗体依赖的细胞 毒作用（ＡDCC），杀伤靶细胞； • 抑制血管内皮生长因子的生成，阻断肿 瘤内血管组织生长