第二章新农药研究开发的基本思路、途径和方法

A10B1~20（A10亚库） （每个亚库20个产物，共计200个产物）
A1~20B20（B20亚库） （每个亚库10个产物，共计200个产物）
生测10份样品 （每个亚库为1份） A8亚库活性最强 A8B1~20
生测20份样品 （每个亚库为1份） B14亚库活性最强 A1~20B14
A8B14 新的活性结构
第二章 新农药研究开发的基本思路、途径和方法 新农药研究开发的基本思路、
一、新农药研究中先导化合物的概念及重要性 二、先导化合物发现的一般途径 三 、随机合成筛选 四、类同合成 五、天然产物模型 六、生物合理设计
第一节 新农药研究中先导化合物的概念及重要性
一 、先导化合物的概念 新农药的研制过程大体上可分为“研究” 开发”两个阶段, 新农药的研制过程大体上可分为“研究”与“开发”两个阶段,如 图 2-1。
COOCH3 SO2NHCONH
N
CH3 N
N
N
噻磺隆（trifensulfuronmethyl）
OCH3
苄嘧磺隆 bensulfuronmethyl） （
OCH3
COOC2H5 N N CH3 SO2NHCONH
N
COOCH3 SO2NHCON
N
CH3 N OCH3
N
OCH3
CH3 N
吡嘧磺隆（pyrazosulfuronethyl）
Cl SO2NHCONH
N
CH3 N
N OCH3
绿磺隆 （chlorsulfuron）
OCH2CH2Cl SO2NHCONH
N
CH3 N
COOCH3 SO2NHCONH
N
CH3 N
N
N OCH3 OCH3
醚苯磺隆（triasulfuron）
S
甲磺隆（metsulfuronmethyl）
COOCH3 CH2 SO2NHCONH N OCH3 OCH3
先导化合物的发现、 二、 先导化合物的发现、选定和优化程序
随机合成筛选
Random synthesis
类同合成
Analogue synthesis
天然活性物质模型
Natural bioactive product model
生物合理设计
Biorational design
先导（母体） 先导（母体）产生 一次先导化合物 先导展开 二次先导化合物 先导展开 n次先导化合物 先导优化 应用开发 安全性评价 最佳候选物 n 先导优化 先导优化 最佳候选物 1
N SO2NHCONH N CON（CH3）2 N OCH3
苯磺隆（tribenuronmethyl）
COOCH3 SO2NHCONH OCH3
N
OCHF2
N OCHF2 氟嘧磺隆（primsulfuronmethyl）
烟嘧磺隆（nicosulfuron）
图2-12 磺酰脲类除草剂的类同合成
OH F C N CH2 N N F
三、随机合成筛选的特点 1.总特征： 1.总特征：非定向性和广泛性 总特征 2.优点：思路广阔， 2.优点：思路广阔，发现新颖化学结构及生物活性的机 优点 会多，一旦成功则发挥潜力的余地大， 会多，一旦成功则发挥潜力的余地大，有利于开辟新 的品种领域。 的品种领域。 3.缺点：工作量大、投资多，相对成功率较低， 3.缺点：工作量大、投资多，相对成功率较低，尤其是 缺点 进入20世纪 年代以来 进入 世纪80年代以来，靠随机合成筛选发现先导化 世纪 年代以来， 合物越来越困难。 合物越来越困难。
O C NH
Cl Cl
除虫脲DU-19111
Cl OCF2CHF2 Cl
O
O Cl
F O
O
CNHCNH C NHCNH Cl
CNHCNH F
灭幼脲（chlorbenzuron）
氟铃脲（hexafluron）
F
O
O Cl
F
O
O
F O
Cl CF3
CNHCNH F
CNHCNH F
除虫脲（diflubenzuron）
图2-5 邻苯二甲酰亚胺类化合物的合成路线
O C N C O 1 NaOH CONH2 二甲苯
O C N C N 5
O
图 2-6
O C N C N
5 O CH3ONa CH3OH HN
O C N OCH3
O 6
图 2-7
主链
X
A
N N
酸
W R2 R1 咪唑啉酮环
图2-8
咪唑啉酮模式结构
COOH H N N N CH（CH3）2 CH3 灭草喹（imazaquin） O N N
1.组合化学技术打破了传统的合成化学观念，不再以单 .组合化学技术打破了传统的合成化学观念， 个化合物为目标逐个地进行合成，而是采用相似的条件， 个化合物为目标逐个地进行合成，而是采用相似的条件， 采用相似的条件 一次性同步合成千万个化合物，即合成一个化合物库( 一次性同步合成千万个化合物，即合成一个化合物库(图 2-10); ); 2.与组合化学合成相配合的是高度集合、高效率的库群方 .与组合化学合成相配合的是高度集合、 高度集合 式生物活性筛选， 式生物活性筛选，而不是对每一个化合物进行生物测定 (图2-11); ); 3.组合化学在分析鉴定产物分子结构方面也与传统入法不 . 无分析( 同，其特点是：a.后分析 b.少分析 c.无分析(图2-11)。 其特点是： 后分析 少分析 无分析 )
研究阶段 大量化合物筛 选生物活性 淘汰 先导 化合物 专利申请 最佳侯 选化合物
先导优化 淘汰
开发阶段 应用开发 安全性评价 淘汰 选定新品种 登记注册 工业化开发 市场开发 商品化
图2-1 新农药研究开发过程示意图
所谓先导化合物 所谓先导化合物(Lead compound) ，是指通过生物 先导化合物 测定， 测定，从众多的化合物中发现和选定的具有某种农药活 性的新化合物，一般具有新颖的化学结构， 性的新化合物，一般具有新颖的化学结构，并有衍生化 新颖的化学结构 和改变结构的发展潜力，可以用作起始研究模型， 和改变结构的发展潜力，可以用作起始研究模型，经过 起始研究模型 结构优化，开发出新农药品种。 结构优化，开发出新农药品种。 先导化合物又称为母体化合物（ 先导化合物又称为母体化合物（mother compound）、 ）、 原型化合物（ ）、关键化合物 原型化合物（prototype）、关键化合物（key compound） ）、关键化合物（ ） 或线索化合物（ 或线索化合物（clue compound）。 ） 申报注册
四、组合化学(combinational chemistry) 组合化学 采用组合化学方法进行新药创制研究包括三个关 键步骤：化合物库的合成；生物活性筛选； 键步骤：化合物库的合成；生物活性筛选；活性化合 物结构鉴定。 与传统的合成、筛选技术相比， 与传统的合成、筛选技术相比，组合化学技术具 有下述特点： 有下述特点：
图2-11
组合库的合成、 组合库的合成、筛选和结构识别
第四节 类同合成 一、概述 类同合成亦称衍生物合成，可分为两个层次。 类同合成亦称衍生物合成，可分为两个层次。其中低 层次的类同合成就是“模仿分子” 层次的类同合成就是“模仿分子”（me too），高层次的 ） 类同合成在分子设计上有两条主要途径，一是亚结构连接 类同合成在分子设计上有两条主要途径，一是亚结构连接 法(Substructure link way)，二是利用生物等排原理 ，二是利用生物等排原理 (Bioisosterism)来改变结构。 来改变结构。 来改变结构
二 、先导化合物在新药研究开发中的重要性 1.正确选定先导化合物能够提高开发成功率； .正确选定先导化合物能够提高开发成功率； 2.正确选定先导化合物能够节省研究开发的成本。 .正确选定先导化合物能够节省研究开发的成本。
第二节 先导化合物发现的一般途径 一 、发现先导化合物的主要四种途径
非定向途径 随机筛选(合成 随机筛选 合成) 合成
经典合成 A
组合化学 AB A1 A2 Am A1 A2 Am B1 + B2 Bn A1~mB1~n
+ B A -B
C
+ B
A1~mB
图2-10
经典合成与组合化学比较
A 库合成 A1B1~20（A1亚库） A2B1~20（A2亚库）
B库合成 A1~10B1（B1亚库） A1~10B2（B2亚库）
第三节 随机合成筛选 一、概述 随机合成(random sythesis)是发现先导化合物经常 随机合成 是发现先导化合物经常 采用的经典途径,发现的活性化合物完全是依靠机遇,化 采用的经典途径,发现的活性化合物完全是依靠机遇, 经典途径 依靠机遇 合物活性和生化机制是不可预测, 合物活性和生化机制是不可预测,又称随机筛选 (random screening)。 ) 如噻嗪酮(buprofezin)的开发 噻嗪酮 的开发
COOH H N O
CH3OCH2
COOH H N N N O CH（CH3）2 CH3 甲氧咪草烟（imazamox）
CH（CH3）2 CH3
咪草烟（imazethapyr）
图 2-9
二、随机合成筛选的分子设计思路 在随机合成中，分子设计思路的重点应当放在新颖化 在随机合成中，分子设计思路的重点应当放在新颖化 学结构即新的分子骨架方面。 学结构即新的分子骨架方面。设计的思路应着重考虑以下 即新的分子骨架方面 几个领域： 几个领域： 1.在分子结构中引入过去农药分子中少见的元素，包括金 .在分子结构中引入过去农药分子中少见的元素， 属和非金属元素; 属和非金属元素; 2.设计和合成各种新颖的杂环化学结构; .设计和合成各种新颖的杂环化学结构; 3.立体化学结构思路。 .
CH3 Si CH2 N
N N
F
粉唑醇（Flutriafol） 氟硅唑（Flusilazole）
Cl Cl O C O C3H7
丙环唑（propiconazole）
N CH2 N N
图2-13 三唑类杀菌剂的类同合成
O CH3 NH C O CH3 NH
O C O CH3
西维因 O CH3 NH C O CH3 O CH3
Random synthesis
定向途径 天然活性物质模型
Natural bioactive product model
先导优化 农药品种 代谢、 代谢、作用机理研究
先导化合物 类同合成
analogue synthesis
生物合理设计
Biorational design
图2-2 先导化合物的发现途径
图2-4 噻嗪酮的开发过程源自咪唑啉酮ALS抑制剂的研究开发 抑制剂的研究开发 咪唑啉酮
O C N C X O Cl CONH2
O C N C O 3 C NH2 O
1 X=H 2 X=Cl
O C O C Cl O O C N C Cl 4 N O Cl + C O 3 C NH2 O + CONH Cl O C N CONH2 H2N CONH2 COOH
S S
COOCH（ CH 3） 2 COOCH（ CH 3） 2
（稻瘟灵）
O R N C S S COOR COOR （六环二噻嗪酮）
O R N C
R1 N S NR 2 （六环噻二嗪酮）
O N C
R1 N S NR 2 （二次先导化合物）
O N C
CH（ CH 3） 2 N S N （噻嗪酮） C（ CH 3） 3
速灭威 O CH3 NH C O CH（CH3）2
克百威
异丙威
图2-14 氨基甲酸酯类杀虫剂
二、亚结构拼接法（Substructure link way ） 亚结构拼接法（
Cl CN Cl O Cl NH Cl
（CH3 ） N 2
C
敌草氰（dichoobenil）
敌草隆 (diuron）
ClO CNH Cl
最佳候选物 2
商品化新农药品种
图2-3 先导化合物产生、展开、 先导化合物产生、展开、优化程序
最初发现具有生物活性的母体化合物称为先导产生（ 最初发现具有生物活性的母体化合物称为先导产生（lead discovery）, 先导产生 ） 亦即第一次先导化合物。 亦即第一次先导化合物。
经过系统的结构修饰，衍生一系列类似化合物的过程称为先导优化 经过系统的结构修饰，衍生一系列类似化合物的过程称为先导优化 ），由此可选出侯选化合物 （lead optimization），由此可选出侯选化合物，从而开发出新的品种。 ），由此可选出侯选化合物，从而开发出新的品种。 反复进行多次的结构改变，产生更高层次的先导化合物， 反复进行多次的结构改变，产生更高层次的先导化合物，这个过程称 先导展开（ ）。 为先导展开（lead development）。