基因多态性与个体化给药的讨论
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P450的基因多态性与药物代谢
抗感染专业-赵剑锋 2013-09-04
1 背景介绍 2 文献来源 3 文献分析与评论 4 结论与启示
背景介绍
1
什么是基因多态性？ 对于个体而言，基因多态性碱基顺序终生不变，
并按孟德尔规律世代相传。
所以基因多态性又称为遗传多态性。
基因的多态性使同一疾病的不同个体，体内生物 活性物质的功能及效应出现差异，即基因多态性 影响药物代谢的过程及清除率，导致治疗反应性 上悬殊，从而影响治疗效果。
4%2% 10% 22% %
30%
CYP1A2 CYP2A6 CYP2C9 CYP2C19 CYP2E1 CYP2D6 CYP3A4
Wrighton SA , vardonbradon M, RingBJ. The human drug metabolizing cytochromes P450[J].J Pharm Biopharm,1996,24(5):461-473.
CYP的基因多态性
目前已经证实 CYP1A1，CYP1A2，CYP1B1，CYP2A6， CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A4，CY P3A5等基因存在多态形态。
药物遗传多态性将人群按酶活性强弱（表型）分 类：
快代谢型 (EM)
慢代谢型 (PM)
超强代谢型 (UM)
NADPH：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸。
NADH：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸。
细胞色素P450（CYP）的化学本质是蛋白质，它 不是一种蛋白，而是分子质量在46-60kDa的结构 类似而又不尽相同，性质类似而又有差异的一族 蛋白质。
CYP存在广泛的基因多态性和表型多态性，使其对 于各种化合物的代谢存在统计学个体差异。
(3): 326-332. 8.韩璐,刘洁.CYP2D6基因多态性及对药物代谢的影响[J]中国临床药理学与治疗学,
2011,16(1):105-110. 9.洪飚,李岚,咸云淑.CYP2D6*10基因多态性对托烷司琼术后止吐效果的影响[J]广
东医学,2012,33(16):2413-2415. 10.张璇,张瑜,杨叶雅,等. CYP3A4基因多态性对阿立哌唑血药浓度及精神分裂症临
李纳, 施孝金. 细胞色素 P450 酶基因多态性的研究进展及临床意义[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2009, 14(10): 1193-1200.
CYP2C19
CYP2C19酶对药物代谢的催化作用多呈二态分布 , 即快代谢者与慢代谢者的药物代谢存在较大差异。
CYP2C19*2，CYP2C19*3是酶活性缺失的PM代谢者 的最主要的两个突变体，99%的亚洲人弱代谢者和 85%的白种人弱代谢者都表现为2、3的突变。
2. Wrighton SA , vardonbradon M, RingBJ. The human drug metabolizing
cytochromes P450[J].J Pharm Biopharm,1996,24(5):461-473. 3. 华梓婷,郭养浩,孟春等.细胞色素P450的基因多态性与药物代谢[J].中国新药杂
细胞色素P450酶系，作为功能单位，由多种组分 组成，目前已知，细胞色素P450酶系主要包括两 种细胞色素（细胞色素P450和细胞色素b5）和两 种黄素蛋白（NADPH-细胞色素P450还原酶和NADH细胞色素b5还原酶）和磷脂等。
该系中主要组成部分为细胞色素P45O，其P450蛋 白与CO的结合在450nm处有特征吸收峰，故将该酶 系命名为细胞色素P45O酶系。
的药代动力学[J].中国临床药理学杂志,2013,29(162):269-272.
7. Niemi M, Cascorbi I, Timm R, et al. Glyburide and glimepiride pharmacokinetics
in subjects with different CYP2C9 genotypes[J]. Clin Pharmacol Ther, 2002, 72
从药代学角度，影响药物体内效应的重要因素是 肝的药物代谢酶系统，而造成酶功能差异的基础 则是基因突变后的多态性。
目前研究较多的有细胞色素P450酶系、S-甲基转 移酶和N-乙酰转移酶等，这些药物代谢酶的基因 多态性具有重要的临床意义。
生物芯片
酶系：在细胞内的某一代谢过程中，由几个或多 个酶形成的反应链体系。
正如《Science》载文指出，药物代谢酶、转运 药物的蛋白质、受体和其它药物靶体的遗传多态 性与药物效应、毒性的个体差异密切相关。
EvansWE, RellingMV. Pharmacogenomics: translating functional genomics into rational therapeutics[ J ]. Science, 1999, 286(5439) : 487-491.
志,2007,16(7):510-515. 4.李纳,施孝金.细胞色素P450酶基因多态性的研究进展及临床意义[J].中国临床药
理学与治疗学,2009,14(10):1193-1200. 5.郑露,邵建国.CYP2C19的基因多态性与临床[J].第二军医大学学报,2007,28(11):
1262-1265. 6.曾晓晖,石磊,关慧等.中国CYP2C19强代谢者和弱代谢者的兰索拉唑及其代谢产物
床疗效的影响[J]中国新药与临床杂志,2013,32(3):191-194.
文献分析
与评论
3
CYP与药物代谢
CYP在人体内主要存在于 肝脏和小肠中，已发现的 CYP近千种，在人类有功 能意义的就有约50种。
根据氨基酸序列同一性，
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱCYP分为17个家族和许多
50%
亚家族。
其中，CYP1，CYP2 和 CYP3 家族中各有8～10个 同工酶，介导人体内绝大 多数药物的代谢。
主要分布在内质网 和线粒体内膜上
文献来源
2
1. EvansWE, RellingMV. Pharmacogenomics: translating functional genomics into
rational therapeutics[ J ]. Science, 1999, 286(5439) : 487-491.
抗感染专业-赵剑锋 2013-09-04
1 背景介绍 2 文献来源 3 文献分析与评论 4 结论与启示
背景介绍
1
什么是基因多态性？ 对于个体而言，基因多态性碱基顺序终生不变，
并按孟德尔规律世代相传。
所以基因多态性又称为遗传多态性。
基因的多态性使同一疾病的不同个体，体内生物 活性物质的功能及效应出现差异，即基因多态性 影响药物代谢的过程及清除率，导致治疗反应性 上悬殊，从而影响治疗效果。
4%2% 10% 22% %
30%
CYP1A2 CYP2A6 CYP2C9 CYP2C19 CYP2E1 CYP2D6 CYP3A4
Wrighton SA , vardonbradon M, RingBJ. The human drug metabolizing cytochromes P450[J].J Pharm Biopharm,1996,24(5):461-473.
CYP的基因多态性
目前已经证实 CYP1A1，CYP1A2，CYP1B1，CYP2A6， CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A4，CY P3A5等基因存在多态形态。
药物遗传多态性将人群按酶活性强弱（表型）分 类：
快代谢型 (EM)
慢代谢型 (PM)
超强代谢型 (UM)
NADPH：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸。
NADH：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸。
细胞色素P450（CYP）的化学本质是蛋白质，它 不是一种蛋白，而是分子质量在46-60kDa的结构 类似而又不尽相同，性质类似而又有差异的一族 蛋白质。
CYP存在广泛的基因多态性和表型多态性，使其对 于各种化合物的代谢存在统计学个体差异。
(3): 326-332. 8.韩璐,刘洁.CYP2D6基因多态性及对药物代谢的影响[J]中国临床药理学与治疗学,
2011,16(1):105-110. 9.洪飚,李岚,咸云淑.CYP2D6*10基因多态性对托烷司琼术后止吐效果的影响[J]广
东医学,2012,33(16):2413-2415. 10.张璇,张瑜,杨叶雅,等. CYP3A4基因多态性对阿立哌唑血药浓度及精神分裂症临
李纳, 施孝金. 细胞色素 P450 酶基因多态性的研究进展及临床意义[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2009, 14(10): 1193-1200.
CYP2C19
CYP2C19酶对药物代谢的催化作用多呈二态分布 , 即快代谢者与慢代谢者的药物代谢存在较大差异。
CYP2C19*2，CYP2C19*3是酶活性缺失的PM代谢者 的最主要的两个突变体，99%的亚洲人弱代谢者和 85%的白种人弱代谢者都表现为2、3的突变。
2. Wrighton SA , vardonbradon M, RingBJ. The human drug metabolizing
cytochromes P450[J].J Pharm Biopharm,1996,24(5):461-473. 3. 华梓婷,郭养浩,孟春等.细胞色素P450的基因多态性与药物代谢[J].中国新药杂
细胞色素P450酶系，作为功能单位，由多种组分 组成，目前已知，细胞色素P450酶系主要包括两 种细胞色素（细胞色素P450和细胞色素b5）和两 种黄素蛋白（NADPH-细胞色素P450还原酶和NADH细胞色素b5还原酶）和磷脂等。
该系中主要组成部分为细胞色素P45O，其P450蛋 白与CO的结合在450nm处有特征吸收峰，故将该酶 系命名为细胞色素P45O酶系。
的药代动力学[J].中国临床药理学杂志,2013,29(162):269-272.
7. Niemi M, Cascorbi I, Timm R, et al. Glyburide and glimepiride pharmacokinetics
in subjects with different CYP2C9 genotypes[J]. Clin Pharmacol Ther, 2002, 72
从药代学角度，影响药物体内效应的重要因素是 肝的药物代谢酶系统，而造成酶功能差异的基础 则是基因突变后的多态性。
目前研究较多的有细胞色素P450酶系、S-甲基转 移酶和N-乙酰转移酶等，这些药物代谢酶的基因 多态性具有重要的临床意义。
生物芯片
酶系：在细胞内的某一代谢过程中，由几个或多 个酶形成的反应链体系。
正如《Science》载文指出，药物代谢酶、转运 药物的蛋白质、受体和其它药物靶体的遗传多态 性与药物效应、毒性的个体差异密切相关。
EvansWE, RellingMV. Pharmacogenomics: translating functional genomics into rational therapeutics[ J ]. Science, 1999, 286(5439) : 487-491.
志,2007,16(7):510-515. 4.李纳,施孝金.细胞色素P450酶基因多态性的研究进展及临床意义[J].中国临床药
理学与治疗学,2009,14(10):1193-1200. 5.郑露,邵建国.CYP2C19的基因多态性与临床[J].第二军医大学学报,2007,28(11):
1262-1265. 6.曾晓晖,石磊,关慧等.中国CYP2C19强代谢者和弱代谢者的兰索拉唑及其代谢产物
床疗效的影响[J]中国新药与临床杂志,2013,32(3):191-194.
文献分析
与评论
3
CYP与药物代谢
CYP在人体内主要存在于 肝脏和小肠中，已发现的 CYP近千种，在人类有功 能意义的就有约50种。
根据氨基酸序列同一性，
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱCYP分为17个家族和许多
50%
亚家族。
其中，CYP1，CYP2 和 CYP3 家族中各有8～10个 同工酶，介导人体内绝大 多数药物的代谢。
主要分布在内质网 和线粒体内膜上
文献来源
2
1. EvansWE, RellingMV. Pharmacogenomics: translating functional genomics into
rational therapeutics[ J ]. Science, 1999, 286(5439) : 487-491.