微球的制备

淀粉—常用玉米淀粉，杂质少，色泽好，价 格低廉，因不溶于水，故淀粉微球常用作动 脉栓塞微球来暂时性阻塞小动脉血管。 2.半合成高分子材料—纤维素衍生物 1.）羧甲基纤维素盐—CMC-Na属阴离子高 分子电解质，常与明胶配合作复合材料， CMC-Na遇水溶胀，体积可增大10倍，可 单独做成球材料。
8.将活细胞或生物活性物质包囊 如胰岛、血红蛋白。在体内生物活性高而具 有很好的生物相容性和稳定性。

研究进展： 20世纪70年代——粒径5微米-2毫米的微囊。 20世纪80年代——1-10微米的微粒 第三代——靶向性微球

典型药物 1.多肽微球注射剂 亮丙瑞林——黄体生成素释放激素（LHRH） 类似物，活性为LHRH15倍 其微球注射剂缓释时间可达1个月 由日本武田化学制药公司开发。
3）.控制干燥速度
纳米粒（囊）
概述：有天然或合成的高分子材料组成，粒 径在10-100nm，可作为理想的静脉注射的 药物载体，亦可供口服或其他途径。 特点：1.组织透过性好 2.靶向性好 3.提高药物生物利用度和稳定性 细胞直径几百个纳米，一般细菌的长度2-3 微米，治病的病毒大小在几十纳米。

主要成球材料 1.天然高分子材料 最为常用，稳定、无毒，成球性好。 1.）明胶——动物皮骨中的胶原的部分水解 产物，不溶于冷水，能溶于热水、冷却后成 凝胶，最为常用的成球材料之一，可口服或 注射。
2.)阿拉伯胶—常与明胶等量配合使用，用 量为20—100g/L 3.)海藻酸盐—多糖类化合物，稀碱从褐藻 中提取，可溶于不同温度水中，常用海藻酸 钠，由于加热可使其断键，破坏其粘度，故 采用膜过滤除菌。 4.）白蛋白—动物血液中分离提取，变性后 无抗原性，比较理想的微球载体材料。
2.）邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP） 在强酸中不溶解，可溶于ＰＨ>6的水溶液， 分子中含游离羧基，可单独使用，或与明胶 配合使用。 3.）甲基纤维素（MC）—用于成球材料的 用量10-30g/L，亦可与明胶、羧甲基纤维 素、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等用作复合成 球材料。
4.）乙基纤维素—不溶于水、丙二醇、甘油， 可溶于乙醇，遇强酸易水解，故对强酸性药 物不适宜。 3.合成高分子材料 1.）聚酰胺—尼龙，由二元酸和二胺类，或 氨基酸经催化剂作用下聚合而成制得的结晶 型颗粒。对大多数化学物质稳定，在体内不 分解，不吸收，常用作动脉栓塞或口服给药。
制备方法： 包埋法：在制备过程中将药物分散于基质中， 再形成微球。 吸附法：先制备具有网孔的微球，再加入药 物溶液中得含药微球。 制备要点：制备过程通常先用乳化法把药物 分散成小滴（粒）即形成W/O或O/W的乳 浊液再形成微球。
1.加热固化法 即用白蛋白遇热变性制备微球，将含药白蛋 白水溶液用棉籽油乳化成W/O型乳浊液，将 此乳浊液滴注到高温（130-180℃）的棉籽 油中，搅拌，固化，分离，洗涤得微球。
3.）聚酯类—迄今研究最多，研究最广泛的 可生物降解的合成高分子材料，它们基本都 是羧基酸或其内酯的聚合物。常用的羧基酸 是乳酸和羟基乙酸。 聚乳酸-研究最多的的可生物降解材料之一， 它经FDA批准用于医用手术用线，及注射用 微球，微囊，埋植剂的材料。 聚羟基乙酸—可生物降解，无毒大多用于外 科手术用线。
分类： 按载体材料生物学特点 1.生物降解微球 白蛋白微球、淀粉微球、明胶微球等 此类微球可口服、注射、栓塞给药。 2.非生物降解微球 聚丙烯酰胺微球、乙基纤维素微球、离子交换树脂 微球。 多仅供口服给药。
按靶向性分类 1.普通注射微球 经静脉或腹腔注射后粒径在2微米以下的微 粒被网状内皮系统吞噬，而达到肝、脾等部 位。 粒径在7-12微米的可被肺摄取，主要浓集 于肺。
乙醇漂洗，再用含有0.2%聚山梨醇-80的 生理盐水分散，并经超声波处理成均匀的注 射液，微球直径约1微米。 5-Fu为常用的抗癌药，但有抑制骨髓和胃 肠反应的不良反应，制成微球可以增强癌细 胞的吞噬，减少不良反应。本品主要分布于 肝脏，而5-Fu主要在肝脏代谢。
2.加交联剂固化法 加热固化法通常会使热敏感药物分解，如用 加热法制备多柔比星白蛋白微球，工艺温度 达到100℃以上会导致大量分解。本法克服 了加热法的缺点，但应注意药物对交联剂的 敏感，如用戊二醛进行化学交联，带有氨基 的药物（如甲氨蝶呤）可与戊二醛反应失活， 失去抗癌活性。

成球材料： 1.按材料来源分类： 天然的、半合成的、合成的。 2.按溶解性 1）.水溶性材料 白蛋白 明胶等 2）.水不溶性材料 淀粉 乙基纤维素
3.按生物降解性 1）.可生物降解的成球材料 天然高分子材料多可生物降解，如白蛋白、 淀粉、明胶等 一部分合成高分子材料如聚乳酸、聚丙烯葡 聚糖。 2.）生物不可降解的成球材料 一些合成高分子材料如聚丙烯、乙基纤维素。
2.免疫微球注射剂 传统免疫手段——一定时间内，多次注射加 强，使人体获得尽可能高的抗体水平。 采用免疫微球注射——一次注射，抗原在体 内连续释放数周甚至数月，产生持续的高抗 体水平。
3.壳聚糖微球 壳聚糖具有比较好的生物相容性，分解产物 无毒性，有促进伤口愈合，凝血，直接抑制 癌细胞等作用，以壳聚糖为原料制备的各种 药物微球制剂进展较快。
方法：将药物分散于基质材料的溶液中，加 入加入交联剂固化成凝胶状，再分散成微粒 分散系。 例：丝裂霉素C微球 按1：100（质量比） 比例取丝裂霉素C和褐藻胶，先将褐藻胶用 蒸馏水于80℃溶解成均一粘稠液体，浓度为 6%，再依次加入丝裂霉素C和0.1%氯化钙 溶液适量混匀，此混合液在交联固化剂

长春胺口服生物利用度仅为25% 将药物吸附在聚氰基丙烯酸乙酯（PHCA） 纳米球上再口服生物利用度可达40% 碘化油的聚氰基丙烯酸异丁酯（PiBCA）纳 米粒增加狗的空肠给药生物利用度。维持血 药水平时间从75min延长至105min.
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的作用下形成交联网状结构生成凝胶，在加 工撕碎成400-700微米直径的圆形微球，灭 菌即得。 3.溶剂挥发法（液中干燥法） 系指从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制 备微球的方法。
连续干燥法工艺流程： 将材料溶解在易挥发的溶剂中→将药物溶解或分散 在材料溶液中→ 加连续相及乳化剂制成乳状液→ 连续蒸发除去材料中的溶剂 →分离得微球 注意：1）材料的溶液与水不混容，用水做连续相， 加入亲水性乳化剂 ，称水中干燥法 2.材料的溶液与水混容，用液状石蜡做连续相，加 入亲油性乳化剂，称油中干燥法
2.栓塞性微球 注射大于12微米的微球，可滞留于肿瘤部位 的血管内发挥作用，提高药物浓度，增强药 物作用时间。 3.磁性微球 在制备过程中将磁性微粒包入其中，用二度 空间磁场在体外定位，使其具有靶向性。

4.生物靶向微球制剂 微球经表面修饰具有生物靶向性。 特点： 1.靶向性 微球在体内特异性分布，使药物在所需要部 位释药，提高药物有效浓度，降低药物毒性 和不良反应，应用于肿瘤化疗极为有利。
微球
微球(microspheres)
含义：指药物分散或吸附在高分子、聚合物 基质中而形成的微粒分散体系。 微球多数产品为灭菌的冻干流通性粉末。 微球是一种微小球状实体的固体骨架物。 大小在1-300微米，甚至更大。 微球和微囊统称微粒(microparticles)

2.缓释与控释性 属长效制剂，减少给药次数，消除药物峰谷 现象。 3.栓塞性 微球直接经动脉管导入，阻塞在肿瘤血管， 断绝养分，抑杀癌细胞，为双重抗肿瘤制剂。 4.掩盖药物不良气味
5.提高药物的稳定性，易氧化的胡萝卜素、 对水敏感的阿司匹林、易挥发的挥发油、樟 脑混合物。 6.防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性， 如尿激酶、红霉素、胰岛素等 7.使液态药物固态化便于应用和贮存 如油类、香料、脂溶性维生素。
例：5-Fu微球 取牛血清白蛋白250mg溶于 1ml5-Fu溶液中，再与100ml含 10%Span-85的注射用棉籽油混合，搅拌 （2500r/min) 再超声乳化。另取注射用棉籽油100ml加热 至180℃，在搅拌(2500r/min)下逐渐加入 上述乳浊液，保温180 ℃10min,继续搅拌 至室温，加乙醚或石油醚200ml脱脂，离心 （3000r/min)，弃去油相，沉淀依次用乙 醚