药物降解机理研究

一、酯类/内酯(降解产物:加水/分子内环合)

1、对酸/碱敏感,对氧化剂不敏感;

2、酸降解反应可逆,碱降解一般不可逆;

3、酸催化得速率小于碱催化得速率;

4、内酯更容易水解,水解速度如下:

5、水溶液环境:加快水解趋势;固体无水环境,加大逆反应趋势;

6、阿司匹林:

酸性条件水解速度慢:(H+非强亲核试剂,需要与水共同作用)

碱性条件水解速度快:(OH-强亲核试剂)

7、分子内环合:头孢呋辛钠

二、酰胺/内酰胺类(降解产物:加水)

1、水解速度:酰胺键比酯键稳定; 硫代酰胺比酰胺易水解;

2、利多卡因酸性条件易于水解,碱性条件不易水解(空间位阻/静电排斥)

3、β-内酰胺药物(开环水解/聚合)

⑴青霉素类与头孢类水解

⑵氨苄西林得水解聚合反应

⑶阿莫西林水解脱羧

4、氨基甲酸酯类

氯雷她定得水解反应:

5、二酰亚胺:两侧都可水解

6、内酰亚胺:(水解+脱氨基+进一步水解)

三、羧酸类(酯化反应/脱羧反应)

1、亲核进攻生成酯/酰胺/硫酯等;

2、羧酸类药物在用甲醇结晶时,易生成酯类杂质;

3、部分羧酸类药物可以发生脱羧反应(β位有羰基),例如拉氧头孢:

4、羧酸类药物可与辅料(糖类,环糊精,聚乙烯醇等发生酯化反应)

四、酮类/醛类(互变/美拉德/氧化/羟醛缩合/光降解)

1、酮类可与烯醇/二醇互相转化;

2、醛与胺类发生类似美拉德反应;

3、醛易被氧化,生成醇;酮不易被氧化,不饱与酮易发生加成反应;

4、羟醛缩合反应

5、醛/酮对光敏感,可发生光降解反应

五、腈类(水解/氧化)

1、腈类可与强酸强碱发生水解反应,生成酰胺后可再水解酸;腈类在PH=7、

5-8下,双氧水中水解生成过氧化物中间体,再生成酰胺,水解成酸;

2、西咪替丁得水解:

3、腈类可与游离氧反应:

六、胺类(美拉德/氧化降解/脱烷基/辅料/异构化/水解)

1、未质子化时,亲核性强,更易被氧化,更易挥发;

2、伯胺、仲胺可与亲电试剂反应,例如醛基;

因类似反应造成得事故:36人死亡,1500人患病,其原因就就是API L-色氨酸与辅料中甲醛发生反应,进一步生成了二聚体杂质EBT,该杂质有较大毒性！

3、氧化降解反应:

（1）雷洛昔芬:

（2）cope反应

（3）更复杂得反应:

4、芳胺/脂肪胺:芳胺氧化物可能生成基因毒性杂质;脂肪胺可能生成醇或烯;

5、脱烷基反应:

6、美拉德反应:糖与胺得反应

7、胺类药物与辅料反应:

(1)诺氟沙星与硬脂酸镁反应

(2)塞罗西汀:淀粉为辅料,与马来酸发生1,4加成反应;

滑石粉为辅料,与马来酸发生1,2加成反应;

延胡索酸盐辅料可抑制上述反应;

（3）药物与香草醛反应,导致API异构化:

(4)度罗西汀与HPMCAS(醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯)中得琥珀酸酐反应;

8、亚胺:酸碱条件下易水解,因此HPLC检测时流动相中尽可能为中性。

举例:地西泮降解

9、肼/联胺

丙卡巴肼:

异烟肼:

10、烯胺:

水解:先转化为亚胺,再进一步水解

氧化:

七、硝基基团:硝苯地平

八、硫胺(水解/不易被氧化/)

1、不易被氧化

2、酸性条件下易水解

3、碱性条件容易生成硫酸酯(潜在基因毒性杂质)

4、芳硫胺得两种水解方式

具体机理:

九、磺酰脲类:格列本脲水解

十、硫醇类(水解/氧化)

1、水解:

2、氧化:

十一、醚/硫醚(水解/氧化)

1、酸性条件下易被催化为醇/硫醇,碱性与中性条件下稳定;

2、头孢孟多得水解:

3、醚得氧化降解:

4、硫醚得氧化降解:(培高利特)

十二、环氧化物/环氮化物(水解)

1、环氧化物易被亲核进攻,酸碱得存在加速催化速度;

两种亲核取代机理,SN1与SN2;

2、环氮化物:丝裂霉素C酸催化反应:

十三、OH基团(消除/分子内环合/氧化降解/与腈类反应/酯化) 1、E1/E2消除反应:

2、举例:VD得消除反应:

3、头孢菌素分子内环合:

4、被氧化为醛或酮:洛伐她汀得氧化降解

5、叔醇Ritter反应:

6、酯化反应:

7、酚类:被氧化成酮

十四、卤烃类(水解/光降解)

1、易水解,水解速度F＞Cl＞Br＞I

2、N/S存在加速水解速度:

3、易发生光化学反应:胺碘酮

十五、苯甲基类(被氧化)

1、易被氧化,机理如下:

2、甲氧明得氧化:

十六、烯烃类(易被氧化/加成/环合/异构化) 1、易被氧化

2、替沃噻吨得氧化

3、双烯加成与环合

胸腺核苷酸得环合作用

4、异构化

甲氧肉桂酸辛酯得异构化与聚合反应:

十七、脂肪酸类(氧化/酯化/酰胺化)

1、饱与脂肪酸在PH＜4得条件下,易与胺/醇反应,生成酰胺/酯;

2、不饱与脂肪酸易被氧化;

3、花生四烯酸得氧化降解途径

十八、其她反应:异构化/环重排/聚合反应

1、手性中心异构化:利血平

异构化机理:

2、环重排:劳拉西泮

3、聚合反应:萘啶酸

十九、碳水化合物(糖类):环合/氧化/醛酮互变/与醇反应/与胺反应