宫颈腺癌的治疗进展_万挺_刘继红

关于新辅助化疗在宫颈腺癌中的应用，仍存在一 定争议。普遍 认 为，宫 颈 腺 癌 对 放 疗 不 够 敏 感，而 宫 颈腺癌更容易出现微小转移灶，故全身化疗的作用在
实用妇产科杂志 2016 年 8 月第 32 卷第 8 期 Journal of Practical Obstetrics and Gynecology 2016 Aug． Vol. 32，No. 8
万 挺，刘继红
（ 中山大学肿瘤防治中心，广东 广州 510060）
中图分类号： Ｒ737. 33
文献标志码： B
宫颈癌发病率居妇科恶性肿瘤之首。宫颈癌的 主要病理类型包括鳞癌及腺癌，其中 宫 颈 腺 癌 约 占 10% ～ 15% 。随着宫颈筛ห้องสมุดไป่ตู้的广泛开展，宫颈鳞癌的 发病率已有所下降，而宫颈腺癌的细胞学筛查假阴性 率较高，不易 在 癌 前 病 变 阶 段 被 发 现，导 致 发 病 率 相 对有所上升。宫颈腺癌多见于年轻患者，治疗上更需 个体化考虑。既往研究大多认为宫颈腺癌预后差于 鳞癌，放化疗 敏 感 性 亦 较 鳞 癌 差，治 疗 方 法 上 存 在 一 定争议。本文对各期宫颈腺癌的治疗进展及一些特 殊问题进行讨论。
通讯作者： 刘继红
注意锥高应达宫颈内口。锥切组织中发现淋巴脉管 癌栓，应补充盆腔淋巴结切除 ± 腹主动脉旁淋巴结取 样。若切缘阳性，为 AIS 或原位癌（ CIS） ，可考虑再次 锥切或行宫颈截除术； 若切缘为明确的浸润癌，应行 宫颈广泛切除术 + 盆腔淋巴结切除 ± 腹主动脉旁淋 巴结取样。淋巴结切除可考虑用前哨淋巴结显影技 术替代［美国国立综合癌症网络（ NCCN） 指南中共识 类别为 2B］。对于不需保留生育功能的患者，可行全 子宫切除术，年龄大于 45 岁的患者，宜切除卵巢。对 于术后发现明确浸润癌的患者，可再次手术行宫旁组 织广泛切除和盆腔淋巴结切除，或行放射治疗。 2. 2 ⅠA2 期宫颈腺癌 同样地，ⅠA2 期患者若需保 留生育功能，可行宫颈锥切（ 或宫颈广泛切除术） + 盆 腔淋巴结切除 ± 腹主动脉旁淋巴结取样； 不保留生育 功能的患者可行次广泛（ 或广泛） 子宫切除术 + 盆腔 淋巴结切除 ± 腹主动脉旁淋巴结 取 样，或 者 全 量 放 疗。同样淋巴结切除可考虑用前哨淋巴结技术替代。 2. 3 ⅠB1 和ⅡA1 期宫颈腺癌 这两个期别的治疗 原则上同宫 颈 鳞 癌，即 根 治 性 手 术 或 全 量 放 疗，治 疗 争议不大。 2. 4 ⅠB2 和ⅡA2 期宫颈腺癌 目前各大指南对于 这两个期别的宫颈腺癌推荐治疗方案与宫颈鳞癌未 做出区分，即可直接行根治性手术或根治性放疗。部 分研究认为宫颈腺癌放疗敏感性与鳞癌相近，但更多 的研究发现宫颈腺癌对放疗敏感性不如鳞癌，故治疗 上应尽量争取手术切除。Okame 等［1］对局部晚期的 宫颈黏液性腺癌进行回顾性分析，发 现 直 接 手 术 组 （ 手术方 式 为 Type C2 ） 的 患 者 3 年 局 部 控 制 率 为 79% ，而放疗组仅为 46. 2% ，直接手术组 5 年总生存 率为 70. 7% ，放疗组仅为 38. 5% ，差异均有统计学意 义。此外，NCCN 指南对此期别的宫颈癌也推荐了在 放疗 75 ～ 80 Gy 后行辅助性子宫切除的处理方法（ 共 识类别为 3） 。Yang 等［2］回顾性分析了协和医院 2004 ～ 2014 年间的 55 例局部晚期宫颈腺癌，34 例患者标 准的同期放化疗后补充行筋膜外子宫切除术，21 例患 者仅行同期放化疗。结果发现，手术组 47% 的患者术 后病理检查提示仍有癌组织残留，手术组患者的中位 无进展生存期（ PFS） 及总生存期（ OS） 均较未接受手 术的患者延长（ 分别为 48 个月 vs 10 个月，P = 0. 01； 58 个月 vs 36 个月，P = 0. 042） 。故对于局部晚期宫 颈腺癌，直接手术或同期放化疗后辅助手术的预后可 能优于同期放化疗。
NCCN 指南中对于晚期宫颈癌的治疗，建议先行 影像学检查，若未发现远处转移，则可行同期放化疗； 若发现腹主动脉旁肿大淋巴结，可考虑行腹膜后淋巴 结切除，随后行延伸野放疗及同期放化疗； 对于远处 脏器转移的患者，可考虑全身治疗 ± 个体化放化疗。
晚期宫颈腺癌的化疗方案选择，文献报道以紫杉 醇加铂类为主，与早期患者新辅助化疗中多用 TAP 方 案有所区别。因患者治愈几率较低，疗效及毒副反应 均需等权重衡量。紫杉醇 + 卡铂的方案治疗ⅣB 期宫 颈腺癌，有效率可达 40% ～ 53% 。Lorvidhaya 报道吉 西他滨 + 顺铂方案，有效率亦较高。
3 几个相关的特殊问题 3. 1 宫颈腺癌的术后辅助治疗是否应有别于鳞癌 宫颈腺癌的生物学特征和对放疗敏感性与鳞癌不同。 一些研究发现宫颈腺癌内生型的 比 例、局 部 晚 期 病 例、深肌层受累及淋巴结转移率均高于鳞癌。目前多 数研究认为，鳞癌的组织学分级不是影响预后的独立 因素。而对于宫颈腺癌，组织学分级对预后的影响可 能较大，低分化通常被认为是高危因素。Stehman 等 研究发现，影响宫颈腺癌预后的因素有 FIGO 分期、病 理分化、肌层浸润及淋巴结转移等。何勉等发现影响 腺癌的独立预后因素为 FIGO 分期、肿瘤直径、分化程 度等。目前国际指南中，对于鳞癌或腺癌的术后辅助 治疗指引并未区分，指南中的高危因素及中危因素均 未纳入肿瘤分化程度。然而，NCCN 指南中指出腺癌 或腺鳞癌 的 病 理 类 型 可 能 是 增 加 复 发 风 险 的 因 素。 对于宫颈腺癌术后同期放化疗后，再给以巩固性化疗 是否可进一步改善预后，有待临床研究的验证。 3. 2 宫颈腺癌保留卵巢的问题 宫颈鳞癌患者如果 年龄小于 45 岁，手术时可考虑保留卵巢。文献报道 宫颈鳞癌卵巢转移率约为 1% 左右，而宫颈腺癌卵巢 转移率明显较鳞癌高，约为 5% ，根治性手术时是否保 留卵巢存在一定争议。Lu 等［4］分析了 101 例宫颈腺 癌患者，发现 卵 巢 转 移 与 病 理 分 化 程 度、淋 巴 脉 管 受 累、肿瘤大小、深肌层受累及宫体部受累均有关，多因 素分析提示淋巴脉管受累和淋巴结转移是卵巢转移 的独立预后因素。Chen 的研究亦发现深肌层受累、淋 巴结转移 及 宫 旁 转 移 是 卵 巢 转 移 的 独 立 预 后 因 素。 Meta 分析也发现，卵巢转移的高危因素包括 Ⅱ B 期 （ ⅡB vsⅠ ～ ⅡA） 、肌层受累、淋巴结转移、宫体部受 累及宫旁受 累。 因 此，对 于 宫 颈 腺 癌 的 年 轻 患 者，若 疾病较早期，术前影像学未发现明显的淋巴结及宫颈 宫体部受累者，可考虑保留卵巢； 若出现上述高危因 素，特别是淋巴结转移时，应切除卵巢。 3. 3 宫颈腺癌患者保留生育功能的问题 NCCN 指 南中只是强调了对宫颈小细胞癌及微偏腺癌 （ 新版 WHO 分类： 黏液性腺癌中的胃型） 患者不宜保留生育 功能，而对宫 颈 腺 癌 患 者 能 否 保 留 生 育 功 能，与 鳞 癌 患者的指征相同。手术方式上，当宫颈肿瘤较大（ 2 ～ 4 cm） 时，一般考虑非阴式的宫颈广泛切除术 + 淋巴
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宫颈锥切术 后 应 密 切 随 访。 研 究 表 明，AIS 锥 切术后复 发 一 般 仍 为 AIS，如 能 及 时 发 现，再 次 手 术预后较好。
2 宫颈腺癌 2. 1 ⅠA1 期宫颈腺癌 2014 年版 WHO 宫颈病理分 类取消了早期浸润性腺癌或微小浸润性腺癌的概念， 因为腺体浸润与基底膜的距离测量比较复杂，病理诊 断重复 性 低。但 临 床 分 期 上 依 然 保 留 了 Ⅰ A1 期。 ⅠA1期宫颈腺癌的治疗与 Ⅰ A1 期宫颈鳞癌基本一 致。如需保留 生 育 功 能，可 行 宫 颈 锥 切 术，但 同 样 要
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文章编号： 1003 － 6946（ 2016） 08 － 0570 － 03
宫颈腺癌的治疗进展
1 癌前病变 宫颈原位腺癌（ adenocarcinoma in situ，AIS） 被认
为是宫颈腺癌的癌前病变。2014 年 WHO 宫颈肿瘤 分类中去除了腺体不典型增生，只保留了 AIS。对于 希望保留生育功能的 AIS 患者，可考虑宫颈环形电切 术（ LEEP） 或冷刀锥切术（ CKC） 。但由于 AIS 发生的 位置通常较深，锥切时常规的锥高有时不能完全切除 病灶，导致锥切后切缘阳性或病灶残留率较高。Kennedy 等比较 LEEP 与 CKC 治疗 AIS，发现 LEEP 术后 切缘阳性率可高达 57. 1% ，而 CKC 术后切缘阳性率 为 27. 3% 。Kim 报道 AIS 患者锥切后切缘阳性率为 18. 7% ，而切缘阴性患者补充全子宫切除术，术后病 理检查仍有 4. 4% 的病例提示有原位癌残留。故对于 无需保留生育功能的患者，锥切后即使未发现浸润癌， 仍可考虑补充全子宫切除术。对于需保留生育功能的 患者，推荐以冷刀锥切为主，锥切的深度应达宫颈内口， 并考虑同时行宫颈管搔刮术，有助于发现隐匿病灶。
在新辅助化疗的研究报道中，大部分研究并未将 宫颈腺癌与鳞癌区别开来。总体而言，宫颈腺癌新辅 助化疗的有效性仍不及鳞癌。程晓东等回顾性分析 ⅠB2 ～ ⅡB 期患者 64 例，发现鳞癌新辅助化疗有效 率明显高于腺癌（ 82% vs 66. 7% ，P ＜ 0. 05） ，类似的 结果在温蒙科等的研究中亦被报道，该研究回顾性分 析了宫颈鳞癌及非鳞癌的化疗有效性，两组对紫杉醇 + 顺铂方案化疗有效率分别为 71. 64% 及 58. 14% ，但未 能达统计学差异。
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宫颈腺癌中受到一定重视。Peter 等发现宫颈腺癌的 治疗方式中包含化疗的患者 4 年无进展生存率可提 高至 80% 。对于新辅助化疗的方案，目前认为较有效 的药物为紫杉醇、表柔比星及顺铂。Domenica 等对宫 颈腺癌ⅠB2 期 ～ ⅡB 期的 30 例患者采用紫杉醇 + 表 柔比星 + 顺铂（ TAP） 方案进行新辅助化疗，结果发现 其中 14 例患者获得了完全缓解，10 例患者部分缓解， 6 例患者疾病稳定，无疾病进展的患者，总有效率达 80% ，所有患者经手术治疗，术后根据高危因素行辅 助放化疗，中位 PFS 及 OS 分别为 37 个月和 48 个月。 Ｒaspagliesi 等报道 23 例ⅠB2 期 ～ ⅡB 期宫颈腺癌， 经 TAP 方案新辅助化疗后接受根治性手术，总缓解率 达 74% ，中位随访 31 个月，86% 的患者无瘤生存。这 些小样本研究提示，新辅助化疗在局部晚期宫颈腺癌 中的治疗价值值得进一步探索。