刘贵花 顶空气相色谱法测定氨氯地平中残留有机溶剂

2007年第4期广东化工第34卷总第168期 · 83 ·顶空气相色谱法测定氨氯地平中残留有机溶剂何建兵1，刘贵花2，潘富友2（1．临海市杜桥精细化工厂，浙江台州 317000；2．台州学院化学系，浙江台州 317000）[摘 要]在Agilent6890N气相色谱仪上，采用顶空气相色谱法测定了氨氯地平中残留的有机溶剂。

以DB-624（0.53 mm I.D×30 m，5 µm）毛细管色谱柱，研究了色谱分析条件，实验结果表明：甲醇在0.56～566.0 µg/mL，异丙醇在28.3～562.0 µg/mL，二氯甲烷在19～318.0 µg/mL，醋酸乙酯在32.3～647.0 µg/mL，苯、甲苯、对二甲苯、间二甲苯和邻二甲苯在0.1～64.0 µg/mL的浓度范围内均呈良好的线性关系。

本法操作简便、分离效果好、结果准确，是测定氨氯地平中残留有机溶剂的有效方法。

[关键词]顶空气相色谱；氨氯地平；残留有机溶剂Determination of Solvent Residues in Phthaloyl Amlodipineby Headspace gas ChromatographyHe Jianbing1, Liu Guihua2, Pan Fuyou2（1. Linhai Duqiao Fine Chemical Plant, Taizhou 317000；2. Department of Chemistry, Taizhou University,Taizhou 317000, China）Abstract: In Agilent6890N gas chromatograph, the solvent residues in phthaloyl a mL odipine was tested by headspace gas chromatography. The chromatography analysis conditions were researched by capillary chromatographic column. The experiment results showed that the better linear relation was achieved when the concentration of methanol was 0.56～566.0 μg/mL, the 2-propanol was 28.3～562.0 μg/mL, methane dichloride was 19～318.0 μg/mL, ethyl acetate was 32.3～647.0 μg/mL, benz, methylbenzene, paraxylene, meta-xylene and o-xylene were in the range of 0.1～64.0 μg/mL. The mothed was easy to operate with precise result, which established a reliable method for control residue solvent of phthaloyl Amlodipine.Keywords: headspace gas chromatography；Phthaloyl Amlodipine；solvent residues氨氯地平（Amlodipine）是美国辉瑞公司开发的继尼莫地平、尼群地平、硝苯地平等之后的又一个新的心血管药，是第二代1,4-二氢吡啶类钙通道拮抗剂，用于治疗高血压及心绞痛。

甲醇、异丙醇、二氯甲烷、醋酸乙酯、苯、甲苯、对二甲苯、间二甲苯和邻二甲苯（混合二甲苯）是其生艺中使用但又不能完全除尽的有机挥发性溶剂，这些残留有机溶剂的毒性或致癌作用日益引起医药界的重视，国内外医药管理部门对其控制得很严格，为了加强对这类药物中残留有毒溶剂的控制，保证用药的安全性，1990年USP22版第三补充版[1]开始收载“有机挥发性杂质”的测定项目，列出了6种有机溶剂残留量的限制，USP23版正式将其列入附录中[2]；欧洲药典规定了12种溶剂的限量，日本将约30种有机溶剂的限量控制，中国药典1995版正式列出了7种有机溶剂残留量的限制和测定[3]。

顶空气相色谱测定药物中残留有机溶剂的含量报道得比较多[4-6]，但用此法连续测定氨氯地平中甲醇、异丙醇、二氯甲烷、醋酸乙酯、苯、甲苯、对二甲苯、间二甲苯和邻二甲苯的含量[收稿日期]2006-12-31[基金项目]浙江省自然科学基金项目（M2003115）[作者简介]何建兵（1974-），男，浙江临海人，助理工程师，研究方向为精细化学品的合成。

广东化工 2007年第4期· 84 · 第34卷总第168期还未见报道，它们部份属同系物，通常情况下很难分离，对其准确测定带来一定的困难。

为此，本文研究了它们之间的分离条件，建立了顶空气相色谱法连续测定的方法，实验结果表明，本法操作简便、结果准确，是连续测定药物中残留有机溶剂苯及其同系物的有效方法。

1 实验部分1.1 仪器和试剂美国Agilent 6890N型气相色谱仪，Agilent 7694E顶空进样器。

氨氯地平为浙江省临海市杜桥精细化工厂提供，甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、醋酸乙酯、苯、甲苯为色谱纯试剂，对二甲苯、间二甲苯、邻二甲苯和等为AR级试剂。

1.2 顶空分析条件顶空瓶体积22 mL，平衡温度65℃，加热平衡时间30 min，加压时间1.2 min，压力平衡时间0.1 min，定量管1 mL，定量管充样时间0.2 min，定量管平衡时间0.2 min，进样时间0.05 min，转移线温度70℃。

1.3 气相色谱条件DB-624（0.53 mm I.D×30 m，5 μm）毛细管柱；程序升温，起始温度40℃，保持6min，升温速率10℃/min，终温220℃，保持2 min，气化室温度200℃，FID温度250℃，He为载气，柱前压为80 Kpa，总流量30 mL/min，分流比6∶1，H2流量30 mL/min，空气流量300 mL/min。

1.4 溶液制备标准贮备液：用洁净的移液管分别移取0.3 mL甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、对二甲苯、间二甲苯、邻二甲苯、醋酸乙酯、0.1 mL二氯甲烷到已装有20 mL DMAC并精密称定的25 mL 容量瓶中，再精密称定，然后用DMAC稀释到刻度，摇匀，用差量法计算它们的质量浓度分别为甲醇9.4392 mg/mL、乙醇9.6392 mg/mL、异丙醇9.3696 mg/mL、甲苯10.3861 mg/mL、对二甲苯10.4208 mg/mL、间二甲苯10.5236 mg/mL、邻二甲苯10.4848 mg/mL、醋酸乙酯10.6656 mg/mL、二氯甲烷5.3152 mg/mL，用同样方法移取0.1 mL苯到已装有80 mL DMAC并精密称定的100 mL容量瓶中，再精密称定，然后用DMAC稀释到刻度，摇匀，用差量法计算苯的质量浓度为0.8778 mg/mL。

标准溶液：用洁净的移液管分别准确移取各标准贮备液0.2、0.4、0.8、1.6、3.2 mL到100 mL容量瓶中，用DMAC稀释到刻度，摇匀，得到一系列不同含量的甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、对二甲苯、间二甲苯、邻二甲苯、醋酸乙酯、二氯甲烷和苯的标准溶液。

混合标准溶液：用洁净的移液管精确移取各标准贮备液1.0 mL到100 mL容量瓶中，用DMAC稀释到刻度，摇匀，得甲醇0.0944 mg/mL、乙醇0.0964 mg/mL、异丙醇0.0937 mg/mL、甲苯0.156 mg/mL、对二甲苯0.1042 mg/mL、间二甲苯0.1052 mg/mL、邻二甲苯0.1048 mg/mL、醋酸乙酯0.1067 mg/mL、二氯甲烷0.0532 mg/mL、苯0.0088 mg/mL。

1.5 测定方法用移液管准确移取5 mL上述标准试液或供试品溶液于顶空瓶中（每个顶空瓶中装一种溶液），加塞，密封，立即装入试样转盘，按顶空分析条件和色谱条件进样，记录色谱图，按外标法计算甲醇、异丙醇、苯、甲苯、对二甲苯、间二甲苯、邻二甲苯、醋酸乙酯和二氯甲烷的残留量。

2 结果与与讨论2.1 分离与鉴别由于甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、醋酸乙酯、苯、甲苯、间二甲苯、邻二甲苯、对二甲苯的性质类似，并且有苯及其同系物的存在，在分离上存在一定的困难，本文在Agilent 6890N型气相色谱仪上经反复实验，采用DB-624（0.53 mm I.D×30 m，5 μm）毛细管柱和程序升温方法（起始温度40℃，保持6 min，升温速率10℃/min，终温220℃，保持2 min），气化室温度200℃，FID温度250℃，He为载气，柱前压为80 Kpa，总流量30 mL/min，分流比6∶1，H2流量30 mL/min，空气流量300 mL/min，能很好地对上述混合物进行分离，并将此混合标准溶液进样和各纯物质保留时间定性，得到的分离色谱图见图1 残留有机溶剂色谱图甲醇2.704 min，乙醇3.670 min，异丙醇4.464 min，二氯甲烷4.955 min，醋酸乙酯7.748 min，苯9.204 min，甲苯12.802 min，对二甲苯15.180、间二甲苯15.374、邻二甲苯16.055 min，DMAC 16.772min.2.2 顶空平衡时间组分蒸汽压达到平衡需要的时间与平衡温度有关，本实验取热平衡温度为65℃时，分别考察在加热平衡时间为5、10、20、30、40、60 min时的测定结果，结果表明平衡时间在30 min 时它们的气液两相已达到平衡，测定值基本达到稳定，因此，实验选择30 min为顶空平衡时间。

2.3 顶空加热温度实验选定30 min为顶空平衡时间时，分别考察了在加热温度为30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃时的测定结果，结果表明，在50℃以下时这些物质的测定灵敏度较低，实验温度超过80℃时，基线有毛刺现象，这可能是顶空瓶盖释放的杂质之故，因此，实验选择65℃为顶空加热温度。

2.4 标准曲线和线性范围用移液管准确移取各系列纯物质的标准溶液5 mL于顶空瓶中，按顶空分析和色谱测试条件测定，将所得的峰面积Y和此溶液的含量X（ppm）输入电脑程序，电脑自动给出线性回归曲线和相关系数，结果表明，甲醇在0.56～566.0 ppm，异丙醇在0.56～562.0 μg/mL，二氯甲烷在0.32～318.0 μg/mL，醋酸乙酯在0.65～647.0 μg/mL，苯在0.2～175.7 μg/mL，甲苯在0.62～424 μg/mL的浓度范围内均呈良好的线性关系。