第十六章药物的变质反应和代谢反应
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《药物化学基础(中职药剂专业)》第十六章：药物的变质反应与生物转化
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（3）空间位阻效应的影响
水解基团周围有较大体积基团时,使药物不易水解
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3．影响药物水解的外因及防止药物水解的方法
序号 影响药物水解的外因 防止药物水解的方法 应尽量考虑制成固体药剂使用；干燥 处贮存 调节稳定pH值。 注射剂灭菌时，应考虑药物水溶液的 稳定性而选择适当的温度，如流通蒸 汽灭菌30分钟
序号 1 2 3 4 5 影响药物氧化的外因 氧气 溶液的酸碱性 温度 重金属离子 光 防止药物氧化的方法 应尽量考虑制成固体药剂使用；尽量将 安瓿装满；加入抗氧剂；干燥处贮存。 调节稳定pH值。 注射剂灭菌时，应考虑药物水溶液的稳 定性而选择适当的温度，如流通蒸汽灭 菌30分钟。 加入配合剂EDTA-Na。 应避光保存，一般要用棕色玻璃瓶或遮 光容器盛放。
• 掌握易发生变质反应的药物结构的主要类 型和自动氧化、生物转化的概念。 • 理解药物变质反应的类型及防止或延缓变 质反应发生的方法。 • 了解药物生物转化反应的类型。
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第1节 药物的变质反应
变质反应概念： 药物在生产、制剂、贮存、调配和使用 过程中，由于自身结构或外界因素的影响 而发生各种质量变化。
强酸弱碱盐：多为生物碱的硫酸盐 或盐酸盐，如硫酸阿托品、硫酸连 霉素、盐酸普鲁卡因等。在碱性条
易水解盐 类药物
件下水解析出游离生物碱。 强碱弱酸盐：有机酸的钠盐或钾盐， 如磺胺嘧啶钠、苯唑西林钠、苯巴 比妥钠、青霉素钾等。在酸性条件 下水解析出有机酸
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2.酯类药物的水解
（1）无机酸酯：硝酸甘油、氢化可的松磷 酸钠 （2）脂肪酸脂：阿托品、阿司匹林 （3）芳香酸酯：普鲁卡因、贝诺酯 （4）内酯：毛果芸香碱、红霉素
1 2 3 4
药物的体内代谢和变质反应 ppt课件
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第二节 药物的结合反应
（第Ⅱ相生物结合）
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一、生物转化与药物活性的关系
药物经生物转化后，其理化性质和生物 活性多会发生改变，归纳起来主要有如下 几种情况：
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（一）由活性药物转化成无活性代谢物
O
NH
C2H5
O NH
O
HO
O
C2H5
NH O
NH
O
苯巴比妥
对羟基苯巴比妥
32
如局部麻醉药普鲁卡因在体内代谢时绝
大部分迅速被水解生成对氨基苯甲酸和二 乙氨基乙醇，很快失去局部麻醉作用。
H 2 N
H 2 O C O O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2 H 2 N
C O O H + H O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2
普鲁卡因
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（1）C-O的氧化反应
如非那西丁在体内去乙基，可生成活性 代谢物对乙酰氨基酚。
C 2 H 5 O
N H C O C H 3 H O
N H C O C H 3
非那西丁
对乙酰氨基酚
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（2）C-N的氧化反应
如哌替啶氧化去烷基后，镇痛作用下降一半， 致惊厥作用增加 了2倍。
COOC2H5
氧化脱胺
CHO O
OH
N－ 脱 烷 基
O
NH2
OH
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叔胺易发生N-氧化反应，形成N-氧化物。 如氯丙嗪的氧化代谢。
CH3 C NH2CH2CH2NCH3
Cl S
氯丙嗪
O
药物化学药物代谢及变质反应
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第二十五页，编辑于星期日：二十点 三十八分。
醇和醛的氧化
• 醇和醛在非微粒体酶系的催化下氧化成相应 的醛和羧酸。
• 举例：如维生素A的代谢。
26
第二十六页，编辑于星期日：二十点 三十八分。
• 伯醇经脱氢酶的催化代谢转化为醛化合物。
• 甲醇脱氢后为甲醛，后者有高度活性，可与体内有 关生命活动的氨基化合物缩合，因而有很高毒性， 从而有致命或致盲的毒性。
O OH
S ON
O
CH3 CH3
丙磺舒—含强吸电子基团，不易被氧化。
9
第九页，编辑于星期日：二十点 三十八分。
• 当药物结构中同时有两个芳环存在时，氧化 代谢反应多发生在电子云密度较大的环上。
CH3 NO
Cl
N
CH3 NO
Cl
N
地西半-氧化发生在电子云密度大的环上
OH
10
第十页，编辑于星期日：二十点 三十八分。
。 为亚砜，而硫利达嗪(thioridazine)转化为砜化合物
硫利达嗪
31
第三十一页，编辑于星期日：二十点 三十八分。
消炎药舒林酸(sulindac)代谢转化为相应砜化合物，便失去活性，但也可还原为硫 醚化合物，却是真正的活性化合物。
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第三十二页，编辑于星期日：二十点 三十八分。
二 还原反应
H N
N O
利多卡因
N
N
丙咪嗪
难
H N
N O H
H N
N H 2 O
伯胺和仲胺对中枢神经系统毒性大
N
N H
去甲丙咪嗪-活性代谢物-地昔帕明
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第二十三页，编辑于星期日：二十点 三十八分。
N－去甲英苄胺
第二十五页，编辑于星期日：二十点 三十八分。
醇和醛的氧化
• 醇和醛在非微粒体酶系的催化下氧化成相应 的醛和羧酸。
• 举例：如维生素A的代谢。
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第二十六页，编辑于星期日：二十点 三十八分。
• 伯醇经脱氢酶的催化代谢转化为醛化合物。
• 甲醇脱氢后为甲醛，后者有高度活性，可与体内有 关生命活动的氨基化合物缩合，因而有很高毒性， 从而有致命或致盲的毒性。
O OH
S ON
O
CH3 CH3
丙磺舒—含强吸电子基团，不易被氧化。
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第九页，编辑于星期日：二十点 三十八分。
• 当药物结构中同时有两个芳环存在时，氧化 代谢反应多发生在电子云密度较大的环上。
CH3 NO
Cl
N
CH3 NO
Cl
N
地西半-氧化发生在电子云密度大的环上
OH
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第十页，编辑于星期日：二十点 三十八分。
。 为亚砜，而硫利达嗪(thioridazine)转化为砜化合物
硫利达嗪
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第三十一页，编辑于星期日：二十点 三十八分。
消炎药舒林酸(sulindac)代谢转化为相应砜化合物，便失去活性，但也可还原为硫 醚化合物，却是真正的活性化合物。
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第三十二页，编辑于星期日：二十点 三十八分。
二 还原反应
H N
N O
利多卡因
N
N
丙咪嗪
难
H N
N O H
H N
N H 2 O
伯胺和仲胺对中枢神经系统毒性大
N
N H
去甲丙咪嗪-活性代谢物-地昔帕明
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第二十三页，编辑于星期日：二十点 三十八分。
N－去甲英苄胺
药物变质反应
一、药物的变质反应药物的变质反应主要有水解、氧化、异构化、脱羧及聚合反应等。
其中，水解和氧化反应是药物变质最常见的反应。
(一)药物的水解反应当药物水解产生新的物质，则变质失效。
常见易发生水解的药物结构有酯、酰胺、酰脲、酰肼、苷、缩氨及含活泼卤素化合物等结构类型，其中含有酰基的羧酸衍生物最常见。
1．药物的水解过程羧酸衍生物的水解多由亲核剂（如）进攻缺电子的酰基碳，酰基碳原子由平面型杂化变成四面体杂化的过度态，形成新的C－Y键，原有的C－X键断裂，离去，碳原子又恢复平面杂化状。
酰基脱离X基团，转换成与Y基团成键，也称酰基转换反应。
酯的碱催化水解是不可逆的，酯的酸催化水解是可逆的。
2．药物的化学结构对水解的影响①在羧酸衍生物中，离去酸的酸性越强的药物越易水解。
②羧酸衍生物的酰基邻近有亲核基团时，能引起分子内催化作用（即邻助作用），使水解加速。
③在羧酸衍生物中，不同的取代基的电性效应使羧酸的酸性增强时，水解速度加快，反之，水解速度减慢。
④在羧酸衍生物中，若在羰基的两侧具有较大空间体积的取代基时，由于空间掩蔽的作用，产生较强的空间位阻，而减缓了水解速度。
3．影响药物水解的外界因素①水分的影响是药物在相对湿度愈大，药物的结晶愈细时，接触湿空气愈多，愈易水解，所以易水解的药物在贮存时，应避免与潮湿空气接触。
②药物的水解速度与溶液的酸碱度（pH值）有关，一般来说溶液的pH值增大，愈易水解。
所以将溶液调节至水解速度最小的pH值，是延缓药物水解的常用有效方法。
③药物的水解速度与溶液的温度变化有关，一般来说温度升高，水解速度加快，实验规律为，温度每升高10℃，水解反应速度增加2～4倍。
所以在药物生产和贮存过程中要注意控制温度。
④某些重金属离子的存在可促使药物的水解，故在药物溶液中加入配合剂乙二胺四乙酸二钠（0.05%），以缓解药物的水解。
（二）药物的氧化反应药物的氧化性和还原性是药物的常见而重要的性质之一。
药物的氧化反应一般分为化学氧化反应和自动氧化反应。
16药物的变质反应和代谢反应
O 阿司匹林为什么在中性水溶液中就能自动水解？
（三）影响水解的外界因素及预防水解措施
1．水分：防潮防水。金属膜分片包装片剂；粉针剂 2．酸碱度：羧酸衍生物、卤烃类和多肽类等药物在 强酸、碱性下易水解，苷类、醚类和多糖类在酸性下 易水解。加缓冲液将药液调节至水解速度最慢pH。如 盐酸肾上腺素注射液的pH3～4时较稳定。
CHCONH NH2
四、二氧化碳对药物质量的影响
1．增强药物溶液的酸性，使酸性比碳酸还弱 的有机弱酸强碱盐类析出游离弱酸。
2．CO32-与含钙、镁等有机碱金属盐类反应 产生沉淀。
第二节 药物的代谢反应
• 药物代谢的定义：药物分子被机体吸收后， 在机体作用下发生的化学结构转化。 • 药物的生物转化（DrugBiotransformation） -----转化在体内酶的作用下进行
O
1 1
CH 3 O N ． H Cl C H3
3 4
CH3
2 1
CH 3 H N CH 3
2 1N2C H3O5 6
． H Cl ． H 2O
H2 N
4
（2）邻助作用加速水解。如阿司匹林分子结构中 羧基作为亲核基团，又在酰基邻位，发生分子内 亲核进攻，起催化作用，使水解加速。
COOH OCOCH3 COOH OH CH3COOH
氯丙嗪
6．醇、醛的氧化 醇和醛类药物的氧化反应是在酶的作用 下，氧化成相应的醛和羧酸。 如维生素A的代谢即为氧化成维生素A醛 和维生素A酸，其生物活性降低。
OH
O
CHO
维生素A O
维生素A醛
COOH
维生素A酸
二、还原反应
1．卤化物的脱卤还原 卤化物的脱卤还原，一般是指还原脱氯 或脱溴。如氟烷和甲氧氟烷可脱除溴和氯而 保留氟：
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第十六章药物的变质反应和代谢反应
一、Ⅰ相反应 1．氧化反应 Ø 芳环的氧化 Ø 脂烃和脂环烃的氧化 Ø 胺类药物的氧化 Ø 烯烃的氧化 Ø 醇和醛的氧化
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第十六章药物的变质反应和代谢反应
2．还原反应 ①药物分子结构中的羰基可以还原成仲醇 ②药物分子结构中卤代化合物还原脱卤 ③药物分子结构中偶氮键还原生成具有芳伯氨基
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第十六章药物的变质反应和代谢反应
第一节 药物的变质反应
一、药物的水解反应 （一）药物的水解反应的类型： 1．盐类药物类型 ①强酸弱碱盐：硫酸连霉素、氯化胺 ②强碱弱酸盐：磺胺嘧啶钠、碳酸钠
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第十六章药物的变质反应和代谢反应
2．有机药物类型
①酯 （-CO-O-） ②酸酐 （-CO-O-CO-） ③酰卤 （-CO-O-CO-） ④酰胺 （-CO-NH-） ⑤酰肼 （-CO-NH-NH-） ⑥酰脲 （-CO-NH-CO-NH-）
5
光
放。
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第十六章药物的变质反应和代谢反应
三、药物的其他变质反应
Ø 药物的异构化反应 Ø 药物的脱羧反 Ø 聚合反应
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第十六章药物的变质反应和代谢反应
•（一）药物的异构化反应
1．几何异构化反应 Ø 举例：如维生素A在长期贮存过程中，可部分发生顺反异构
化，使活性降低。 2．光学异构化反应 ① 消旋异构化反应 Ø 举例：如肾上腺素的溶液由于pH过低或过高，加热或室温
放置过久等会加速其消旋化，使药效降低(右旋体的效率仅 为左旋体的1／15)。 Ø ② 差向异构化反应 Ø 举例：如四环素遇某些阴离子如磷酸根、枸橼酸根、醋酸根 可生成差向四环素，而失去活性。
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第十六章药物的变质反应和代谢反应
（二）药物的脱羧反应
Ø 举例：如维生素C贮存中颜色加深，其主要原因是在空气、 光线、温度等的影响下，氧化生成去氢维生素C，在一定条 件下发生脱水，水解和脱羧反应而生成糠醛，以至聚合呈色。
Ø 举例：如普鲁卡因水解生成对氨基苯甲酸，进一步脱羧产生 苯胺，苯胺有较强的毒性，并易氧化使溶液变色。
举例：（如三甲）醛聚在合贮反存应中易生成白色的多聚甲醛沉淀。 Ø 举例：如维生素K3光照后变为紫色，是因为分解并聚合成
双分子化合物而引起的。
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第十六章药物的变质反应和代谢反应
第二节 药物的代谢反应
加入配合剂EDTA-Na
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第十六章药物的变质反应和代谢反应
二、药物的氧化反应
（一）药物的氧化反应的类型： 1．无机药物类型 ①碘化物：碘解磷定、碘化钾 ②亚盐： 硫酸亚铁 2．有机药物类型 ①酚 ②烯醇 ③巯基 ④芳胺 ⑤杂环
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第十六章药物的变质反应和代谢反应
（二）影响药物氧化的因素： 1．影响药物氧化的内因 主要为电性效应的影响 2．影响药物氧化的外因及防止药物水解的方法
Ø 与葡萄糖醛酸的结合 Ø 与硫酸基的结合 Ø 与谷胱甘肽的结合 Ø 乙酰化反应 Ø 氨基酸结合 Ø 甲基化反应
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第十六章药物的变质反应和代谢反应
3rew
演讲完毕，谢谢听讲!
再见，see you again
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2020/11/28
第十六章药物的变质反应和代谢反应
Ø 药物的代谢反应是在体内各种酶类的催化下进行的。 主要有药物在酶的作用下发生的氧化、还原、水解 等以官能团转化为主的生物转化反应和与内源性物 质缩合的结合反应。
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第十六章药物的变质反应和代谢反应
药物的代谢反应类型
Ⅰ相反应 氧化反应 还原反应 水解反应
Ⅱ相反应（结合反应）
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序号 1 2 3
影响药物氧化的外因 氧气
溶液的酸碱性 温度
防止药物氧化的方法
应尽量考虑制成固体药剂使用；尽量将安瓿装满； 加入抗氧剂；干燥处贮存。 调节稳定pH值。
注射剂灭菌时，应考虑药物水溶液的稳定性而选 择适当的温度，如流通蒸汽灭菌30分钟。
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重金属离子
加入配合剂EDTA-Na。
应避光保存，一般要用棕色玻璃瓶或遮光容器盛
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第十六章药物的变质反应和代谢反应
2．影响药物水解的外因及防止药物水解的方法
序 影响药物水解的
号
外因
防止药物水解的方法
1
水分
应尽量考虑制成固体药剂使用；
干燥处贮存
2 溶液的酸碱性
调节稳定pH值。
而选择适当的温度，
如流通蒸汽灭菌30分钟
4 重金属离子
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第十六章药物的变质反应和代谢反应
Ø 3．水解反应 Ø ①体内水解酶：羧酸酯水解酶、蛋白水解酶 Ø ②存在部位：广泛存在于血浆、肝、肾和消化系统
等处。
Ø ③特点：蛋白水解酶催化水解速度与酸碱催化水解 相似，一般比酯的水解要慢。
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第十六章药物的变质反应和代谢反应
二、Ⅱ相反应（结合反应）
Ø 举例：如百浪多息的偶氮键，在体内还原生成具有芳伯氨基 的对氨基苯磺酰胺，进而抑制细菌感染
④药物分子结构中硝基可被还原成芳伯氨基化合物
Ø 举例：如氯霉素结构中的硝基在体内可被还原成芳伯氨基化 合物而代谢。
⑤药物分子结构中其它基团：双键可被饱和；双硫键可被还原 成巯基；叔胺的氮氧化物可再被还原回复成叔胺等，
第十六章药物的变质反 应和代谢反应
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2020/11/28
第十六章药物的变质反应和代谢反应
导入新课:
Ø 药物的变质反应是指药物在生产、制剂、贮存、调 配和使用等各个环节中发生的化学变化即质量发生 了改变。
Ø 药物的代谢反应是指药物在人体内的转运（吸收、 分布和排泄统称为转运）过程可发生代谢反应，而 引起的化学变化。
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第十六章药物的变质反应和代谢反应
•（二）影响药物水解的因素：
1．影响药物水解的内因 ①药物的水解过程对水解的影响 ②药物的化学结构对水解的影响 Ø a. 在羧酸衍生物中，离去酸的酸性越强的药物越易水解。因为羧酸衍生
物在水解时，羰基正碳原子的正电荷增加时，易受亲核试剂的进攻而水 解。 Ø b. 邻助作用的影响 羧酸衍生物的酰基邻近有亲核基团时，能引起分子 内催化作用，使水解加速，这一过程称为邻助作用。 Ø c．电性效应的影响 在羧酸衍生物中，不同的取代基的电性效应使羧酸 的酸性增强时，水解速度加快，反之，水解速度减慢。 Ø d．空间位阻的影响 在羧酸衍生物中，若在羰基的两侧具有较大空间体 积的取代基时，由于空间掩蔽的作用，产生较强的空间位阻，而减缓了 水解速度。