0期临床试验与中药注射剂上市后临床安全性再评价

究，试验结束 后 再 选 择 符 合 纳 入、排 除 标 准 的 患 者 作 为 受 试 者。患者的选择应基于药品说明书中的主治病种，参考权威 的西医诊断标准和中医辨证标准，并且确定受试者的退出、剔 除、脱落和中止标准。入组受试者治疗前均接受血、尿、便 3 大常规，以及心、肝、肾功能，经各项理化检查证明无任何异常 者方可纳入研究，受试者本人或亲属签署知情同意书。 3. 2 初始剂量与样本量 在临床试验中，微剂量的确定与 无明显副作用临床剂量（ no observed adverse effect level） 和药 理作用剂量（ pharmacologically active dose） 直接相关。在中药 注射剂 0 期临床试验研究中，剂量范围是研究的关键环节， 初始剂量计算依据应参考上市后中药注射剂的毒理学剂量、 药效剂量、药品说明书中的临床推荐剂量以及药代动力学参 数（ 生物利用度、血药浓度） 等，应根据上述剂量综合考虑。 假设某中药注射剂的临床推荐剂量为 20 ～ 100 mL，根据 0 期 临床试验“微剂量”原则，采用 20 mL 的 1 /100（ 0. 2 mL） 作为 参考剂量，根据倍数分布，在研究设计时可设立 1 /50（ 取 0. 4 mL） ，1 /25（ 取 0. 8 mL） ，1 /12. 5（ 取 1. 6 mL） ，1 /6. 25（ 取 3. 2 mL） 共 5 个不同剂量组别进行研究。
临床前的安全性评价研究对临床实际应用尚有差距，并 且不良反应发生的影响因素较多。中药注射剂成分复杂，鞣 质和蛋白质是高致敏物质，如双黄连注射液发生不良反应与 主要成分金银花中含有的绿原酸和异绿原酸有关。组方与生 产工艺不恰 当、质 量 标 准 不 严 格、为 提 高 澄 明 度 加 入 的 附 加 剂、不溶性微 粒 的 存 在 等 均 是 不 良 反 应 发 生 的 重 要 原 因［1］。 此外，临床应用中超说明书用药是导致不良反应发生的直接 原因，超剂量、超疗程、配伍不当等不合理用药的现象广泛存 在，因此中药注射剂上市后临床安全性再评价工作至关重要。 1. 1 不良反应是中药注射剂安全性再评价的核心
·2874·
6 月 1 日国家食品药品监督管理局作出决定［3］，含有鱼腥 草、新鱼腥草素钠成分的 7 种注射液，各类注册申请也暂停 受理和审批。中药注射剂不良反应的日益增多限制了品种 的使用，对于不良反应较多的中药注射剂进行上市后再评价 能为其长远发展提供依据［4］。
参考国家药品不良反应中心发布的《药品不良反应信息 通报》以及期刊文献中所报道的发生不良反应的中药注射剂 品种，知晓中药注射剂常见的不良反应，如鱼腥草注射液常 常引起过敏性休克，葛根素注射液引起急性血管内溶血，莲 必治注射液引起急性肾功能衰竭［5］。可依据上市年限、使用 量、不良反应报告的数量确定进行再评价的重点中药注射剂 品种［6］，结合临床应用提示的安全性风险信号，采用回顾性 或前瞻性的设计方法，有针对性地开展中药注射剂不良反应 的临床安全性再评价。 1. 2 过敏反应是中药注射剂常见的不良反应
在 FDA 的指南性文件中，重点提到 3 个“有限”（ limited） ： 有限的受试人数、有限的剂量范围、有限的研究周期。常 常以动物安全性数据中拟用于人体可能产生的临床药理学作 用剂量作为参考，将 1 /100 的标准剂量拟定为研究的微剂量， 分为单剂量和多剂量给药，并且给药周期一般不超过 7 d。 2. 2 0 期临床试验可以超早期发现中药注射剂的不良反应
部分中药注射剂存在一些安全风险，其不良反应发生率 高于其他剂型［2］，常常累及多组织、多器官、多系统。2006 年
［稿件编号］ 20110806032 ［基金项目］ 国 家“重 大 新 药 创 制”科 技 重 大 专 项 （ 2009ZX09502030） ； 中国中医科学院自主选题研究项目（ Z0133） ［通信作者］ * 魏戌，博士研究生，研究方向为中医临床试验设计与 疗效评价方法学研究 Tel： 13488716557，E-mail： weixu. 007@ 163. com ［作者简介］ 谢雁鸣，研究员，博士生导师，研究方向为中医临床评 价方法 研 究，Tel： （ 010 ） 64014411-3302，E-mail： zhinanb2010 @ yahoo． com． cn
EMEA 明确提出微剂量（ microdose） 是指一种试验药物 （ test substance） 能产生药理作用剂量的 1 /100，最大剂量小 于 100 μg。美国 FDA 药物评价与研究中心在指南性文件中 指出，0 期临床试验是在传统的Ⅰ期临床试验早期，给人体使 用微量的药物，涉及非常有限的暴露人数进行的研究，无治 疗性和诊断 性 的 目 的，主 要 是 基 于 药 代 或 者 药 效 动 力 学 特 性，从与人体特定治疗靶点相互作用的许多候选药物中选出 最有希望的先导化合物。
欧美国家将 0 期临床试验应用于新药研发中，基于药代 和药效学指标筛选出先导化合物，有助于在药物开发的早期 找出可以继续开发的有前途的候选药物。就中药注射剂上市 后临床安全性再评价而言，0 期临床试验主要是超早期发现以 过敏反应为主的不良反应，尤其是Ⅰ，Ⅱ型过敏反应。首先，0 期 临床试验的指导原则是“微剂量”，微弱的剂量并不能产生治 疗效应和引起药物的药理学作用，进行治疗性或者是诊断性 的试验。其次，“微剂量”仍然可以反映中药注射剂的致敏情 况，获得反映安全性的数据（ 皮肤刺激及过敏症状，免疫学相 关指标，血、尿、便常规，心、肝、肾功能） ，通过观察症状、体征 以及检测免疫学、生化指标来研究中药注射剂的安全性问题。 中药是否进行 0 期临床试验，应依据品种是否有安全性问题 而定，设计 0 期临床试验时，可选择常发生过敏反应的中药注 射剂品种作为范例，在明确用药初始剂量的前提下，运用 0 期 临床试验“微剂量”的原则和安全性评价的思路来进行研究， 客观反映中药注射剂在患者中使用的安全性情况。 3 中药注射剂 0 期临床试验设计 3. 1 受试者选择 研究设计经过伦理审查后方可招募受试 者，首先筛选健康志愿者进入试验，按照研究方案要求进行研
第 36 卷第 20 期 2011 年 10 月
Vol. 36，Issue 20 October，2011
2 0 期临床试验在中药注射剂安全性再评价所起的应用 2. 1 0 期临床试验的特征 0 期临床试验又称为“微剂量” 试验，是在传统新药研究Ⅰ ～ Ⅳ期之前所设计的试验阶段， 欧洲药品管理局（ European Medicines Agency，EMEA） 和美国 FDA 先后公布了探索性新药研究 （ exploratory investigational new drug，eIND） 的意见书和指南性文件［10-13］，主要是针对创 新药物的研发，用于缩短新药研发周期，降低新药研发风险。
第 36 卷第 20 期 2011 年 10 月
Vol. 36，Issue 20 October，2011
0 期临床试验与中药注射剂上市后临床安全性再评价
谢雁鸣1 ，魏戌1* ，张占军2 ，王永炎1
（ 1. 中国中医科学院 中医临床基础医学研究所，北京 100700； 2. 北京师范大学 认知神经科学与学习国家重点实验室，北京 100875）
2009 年 1 月 13 日，国家食品药品监督管理局下发《关于 开展中药注射剂安全性再评价的通知》［9］，指出中药注射剂 安全性再评价的临床研究中不良反应情况是主要研究内容 之一，在不良反应的观察中应特别注重对过敏反应以及脏器 损害情况的研究。对于过敏反应的研究应首先查阅文献，明 确所选择品种发生过敏反应的类型，这直接关系到临床研究 中研究时点的设计。
据文献报道，中 药 注 射 剂 引 起 的 不 良 反 应 以 变 态 反 应 （ allergy） 为主，约占 45. 23%［7］，变态反应分为 4 类，中药注 射剂的不良反应多表现为典型的Ⅰ型变态反应，临床以胃肠 道反应、皮疹、鼻炎、过敏性休克等表现为主［8］。以鱼腥草注 射液为例，含有鱼腥草或新鱼腥草注射素纳的注射液可引起 过敏性休克、全身过敏反应和呼吸困难等严重不良反应，甚 至引起死亡。根据 2005 年国家药品不良反应中心发布的 《药品不良反应信息通报》，鱼腥草注射液、清开灵注射液、双 黄连注射液能引起过敏性休克等严重的临床表现。
［关键词］ 0 期临床试验； 微剂量； 中药注射剂； 上市后临床安全性再评价
近年来部分中药注射剂如鱼腥草注射液、刺五加注射液 因严重不良反应暂停销售和使用，中药注射剂的临床安全性 问题愈发引人关注。不良反应发生与中药注射剂复杂成分 的特点、过敏试验受试者评价不足、临床研究方法受限制等 因素密切相关，中药注射剂的临床安全性问题亟待解决，需 要进行上市后临床安全性再评价。0 期临床试验在欧美国家 已经受到了广泛关注，根据“微剂量”的指导原则及其特征， 本文主要探讨 0 期临床试验在中药注射剂上市后临床安全 性再评价研究中的可行性，以及初步探索中药注射剂 0 期临 床试验的设计方法。 1 中药注射剂上市后临床安全性再评价
样本量估算尚无定论，美国 FDA 的研究指南谈到“涉及 非常有限的暴露人数”，全世界第 1 个 0 期临床试验（ ABT888 试验） 纳入的受试者为 14 名［15］，认为肿瘤 0 期临床试验 的病例数为 10 ～ 15 例，而Ⅰ期临床试验常常是 20 ～ 25 例， 两者纳入试验的样本量应有所不同。中药注射剂 0 期临床 试验与中药Ⅰ期安全性与耐受性试验应有所不同，如何分配 受试者尚待讨论确定。 3. 3 单剂量与多剂量组 根据给药次数的不同，分为单剂 量研究和多剂量研究。单剂量组只给药 1 次，在试验的第 1 天给予中药注射剂。多剂量组给药 7 d，在第 1 ～ 7 天各给予 中药注射剂 1 次。对于单剂量组，为了密切观察中药注射剂 是否出现不良反应，观察指标在 0，0. 5，1，1. 5，2，3，4，7，12， 24 h 采集； 对于多剂量组，观察指标可设计在 0，0. 5，1，1. 5， 2，3，4，7，12，24，48，72 h，4，5，6，7 d 进行采集。观测时点的 设计依据，一是根据中药注射剂发生不良反应的文献报道， 重点对不良反应高发时间段密切观察； 二是参考国外 0 期临 床试验的研究设计，结合研究目的来确定。 3. 4 评价指标 评价指标的设计既包括血、尿、便常规，心、 肝、肾功能以及药物代谢情况，还应设计针对具体药物特点 的安全性指标，如易发生过敏反应的中药注射剂应增加过敏 反应症状的记录，并且在治疗前后设计免疫学指标，常用的 特异性免疫指标是 IgE，IgG，皮肤部位发生Ⅰ型过敏反应的 免疫指标主要是测定肥大细胞脱颗粒率、嗜碱性细胞计数。 一旦发生不良事件后将及时复查安全性指标，即免疫学指标 和血、尿、便常规，心、肝、肾功能检查，并记录检查结果，请专 科专家组成评价小组，来判断与药物的相关性。
阎博华等［14］ 认 为 0 期 临 床 试 验 所 需 要 观 察 的 病 例 数 很 少，且 0 期试验的目的不是看药物的有效性，主要是收集必 要的药物安全及药代动力学试验数据。不同于传统临床试 验的设计方法，0 期临床试验特点在于采用少量的受试对象 获得药物的安全性指标，了解药物的作用机制，并且得到重 要的药代动力学数据。
ຫໍສະໝຸດ Baidu
［摘要］ 中药注射剂不良反应时有发生，临床安全性问题亟待解决，需要进行上市后临床安全性再评价，过敏反应是不 良反应评价的主要内容之一。对含有毒药材的中成药、有安全问题的中药注射剂需要开展 0 期临床试验，0 期临床试验使用 “微剂量”研究周期内收集必要的药物安全性及药代动力学试验数据，微剂量可以反映中药注射剂的致敏情况。0 期临床试验 为上市后中药注射剂的安全性再评价提供了新的方法，是否进行 0 期临床试验，应依据品种是否有安全性问题而定，中药注射 剂初始剂量以及样本含量的确定是研究设计的关键问题。