谢沐风对仿制药研发“两座大山”的深入解析(溶出度部分)、引申至溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义
谢沐风老师关于溶出问答精选
谢沐风老师关于溶出问答精选问题一：1. 在15min内完全溶出的药物需要做溶出曲线吗？2. 如果参比制剂在0.1mol/l盐酸中很容易分解，还需要对酸性介质进行研究嘛？3做溶出介质的目的主要是选择最佳的溶出介质还是模拟体内，考察样品的溶解情况？4. 溶出度研究，做6粒行不行？谢老师：1 需要。
但仅做5、10、15和30分钟即可，因15分钟和30分钟已至平台区。
2 在测定原料药在各溶出介质中的溶解度和稳定性时，如发现在某一介质中不稳定，可依据不稳定性程度（即降解速率），酌情考虑测定办法，如：立即进样；使主成分全部转变成该“物质”后测定含量，再推导出主成分溶出量（需知两者的转换系数）；通过HPLC法将两者分离，分别测定。
将“转变物”换算成主成分，最后仍以主成分计算出溶出量。
3 测定溶出曲线有很多作用和目的，不仅是为了建立体内外相关性，更为重要的是采用这样一种手段来“剖析”和“肢解”固体制剂内在品质！4 众多法规上均要求做12粒，是从统计学角度出发，当生产规模达几十万片、甚至几百万片时的考虑。
而就目前国内实际生产情况，无论是在研发阶段和质量评估阶段皆可采用6片，其测定数据已基本被认为具有代表性了。
问题二：复方制剂，其中一个API为酸性（pKa 4.5-6.0），另一个API的pKa 6.5-8.5，是分别制粒后压制成片剂，请问它们应该做哪些溶出介质呢？谢老师：你好！很高兴看到你的提问。
建议如下：(1) 首先分别进行两物质在不同溶出介质的溶解度测定，观测pH值-溶解度曲线图在纵坐标4.5~8.0间的情况（是否较为“陡峭”）。
(2) 如平坦、采用通常的四种介质进行研究皆可；如陡峭，建议增加“在4.5~8.0间，每隔0.5间隔”的多溶出介质研究，然后根据实际测定情况，拟定质量标准中的溶出介质。
问题三：有个问题请教，看到你写的“溶出曲线的测定与比较”中关于计算时间点的确定，说调释制剂溶出率80%以上的时间点应不多于一个，调释制剂选择溶出率相近的4-6个时间点计算。
溶出度研究系列文章-谢沐风
上图也可表示为：
不同制剂在同一患者体内，溶出度与生物利用度的相关性
3
·溶出度研究系列文章
此时 A：溶出度试验（在 pH 6.8 条件下）
B：胃酸缺乏患者体内
（◆A 厂家产品 ■B 厂家产品）
（◆A 厂家产品 ■B 厂家产品）
前面所述的“溶出试验的装置和转速”是模拟人体胃肠道蠕动，其程度随人体各异而
关键词 溶出度 生物利用度 生物等效性 药物制剂 日本 橙皮书（Orangebook） 品質再評価
在药品使用和质量控制等方面，常会出现以下这些问题： (1) 如何更为科学、有效地建立起体外溶出度试验与体内生物利用度的相关性？ (2) 如何提高生物等效性试验的成功率？ (3) 如何使市场上不同厂家生产的同一品种（或仿制药与原创药），如何使后期大批 量生产的药品具有与临床试验时的药品，以及如何使大批量生产的不同批号间的药品，对 于不同患者均能具有相同的生物利用度、相同的临床疗效呢？ (4) 如何通过科学、合理的溶出度评价标准，来促进药品生产制剂工艺的提高与改良， 从而完善药品内在品质呢？ (5) “后 GMP 时代”，我们还该做些什么？难道“GMP”是药品的终极吗？ 等等。 日本厚生省药品管理部门为解决以上问题，于 1998 年起，开展了“薬品品質再評価” 工程[1,2,3]。由于发生以上现象的剂型多为口服固体药物，故该工程主要是针对难溶于水药 物（约 860 个品种）的片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂等剂型。
(3) pH = 6.8 磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾 3.4g 和无水磷酸氢二钠 3.55g，加水适量 使溶解后，定容至 1000ml，再稀释一倍，即得。其中的离子浓度较我国药典附录中记载 的低）。
(4) 水 优质药品应在采用一定的溶出装置和转速的条件下（这些参数也需进行详尽的研究和 论证），在以上四种溶出介质中均应有“一定弧度”的溶出曲线，这样就能保证该药品用 于任何患者时，均有一定的疗效。如果该制剂仅在 pH 1.2 条件下溶出较好，在 pH 6.8 条 件下溶出较差，结果也许就只能保证胃酸正常的患者疗效良好，而胃酸缺乏患者可能就会 很差了。不同厂家生产的同一制剂间的品质差异往往就表现如此。如甲硝唑片、地西泮片 均曾出现过此类情况，如图 1 所示。因此，药物在进行溶出度评价时，进行多个介质中 的测定和比较是十分必要的。
【终极解密】难溶性药物制剂关键性溶出曲线
【终极解密】难溶性药物制剂关键性溶出曲线前言一者纪念这些年所走过的道路，二者旨在引导众人：如何顺利通过难溶性药物普通制剂生物等效性（BE）试验，以节省公司钱财与时间，因本人发现：依然有很多同仁在闷头盲干、闭门造车；依然在盲目迷信欧美公开的溶出度试验条件（很多都是烟雾弹），内心深感遗憾与焦虑，才如此「千叮咛、万嘱咐」、还请勿嫌弃本人唠叨。
回想这8 年，全行业耽溺于杂质研究，甚至已臻于「上天入地、走火入魔」之境界，若不是「仿制药质量与疗效一致性评价工作」的再次起航，若不是「部分国产仿制药安全无效的现实被各方高度重视」，也许大家仍在CDE 的带领下「大炼钢铁般地抠杂质」；且由于国家层面不重视药剂，使得仿制药BE 试验造假早已司空见惯、习以为常，导致本人8 年前就开始倡导的「通过溶出度深入研究撬动仿制制剂研发与品质提升」的专业观点被看作是「异类」，彼时，看到全行业的误入歧途深感痛心疾首、无可奈何，故唯有通过撰写文章来呼吁与呐喊，身不由己地在2013 年12 月又开办了杂质研究、第2个专栏。
现今，各专业网站都在讨论溶出、开拓药剂，众人也纷纷体会到本行业的高科技在「工业药剂学」上。
这其中，无论是赞同本人溶出度观点的、还是反对的，看着众人热火朝天地投入到制剂研发中，在下就由衷的感到欣慰与欢喜；且仅从专栏名称、已由「溶出度研究」改为「溶出‖一致性‖质量」这一点，就让本人依稀见到祖国制药产业的希望与未来，衷心祝愿国产制剂能尽快走出低谷，获得政府、医生和患者的全面认可。
最后，呈上该文，以飨众人，谢谢！谢沐风随笔案例1解读该案例研发人员遵循美国药典方法（0.5%SLS）剖析原研制剂溶出曲线，从水介质10min 和 6.8 介质20 min 就已85% 以上的结果便可洞悉：试验条件没有区分力，以该参比制剂溶出行为指导仿制制剂研发必将浅尝辄止，BE 试验失败情理之中。
针对此类BCS II 和IV 类普通制剂，本人多年前就曾撰文指出：1．无需考虑渗透性，由此BCS IV 类等同于II 类，均属难溶性药物（本篇仅讨论普通制剂）。
第九章 参考文献(建议逐一阅读,不要错过)
【参考文献】1. 谢沐风. 仿制药研发中有关物质研究思路之我见. 中国医药工业杂志, 2013, 44(11),1174-1183.2. 2015年度药品标准提高工作会议暨《中国药典》2015年版发行工作会议提出——深入开展药品标准研究全面提升药品质量标准。
其中阐述：五年来，在各级药品检验机构、科研院所和相关生产企业的共同努力下，药品标准提高工作取得显著成效，我国药品标准体系不断完善，药品标准水平和检验水平不断提高，药品质量标准大幅提升，药品的安全有效得到进一步保障。
如，……；在化学药方面加强了对药品中杂质、有机溶剂残留以及抑菌剂的控制等。
中国医药报2015年7月7日网址链接：/site1/zgyyb/html/2015-07/07/content_63889.htm?div=-1.3. 《ICH Harmonised Tripartite Guideline》The Common Technical Document ForThe Registration Of Pharmaceuticals For Human Use Efficacy – M4e(R1) Clinical Overview And Clinical Summary Of Module 2 Module 5 : Clinical StudyReports(Current Step 4 Version Dated 12 September 2002) 网址：/products/ctd.html. M4E(R1): Efficacy 第20页.4. 国家卫生计生委12月例行新闻发布会文字实录中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会2013年12月10日开展合理用药主题宣传教育活动十分重要、十分紧迫。
药品是一把双刃剑，药物用得合理，可以防治疾病；反之，不但不能治病，还会影响身体健康。
轻则可能增加病人痛苦、提高医疗费用，重则可能使病人致残甚至死亡。
具有区分力的溶出曲线_谢沐风
， 其中的标准是涵盖所有国内外既有质量标准。
2 何种溶出曲线具有区分力 本文将分别从最具开发难度、最具“制剂含金 量”的五大类产品进行阐述。 2.1 pH 值依赖性药物制剂 在进行了“pH 值 - 溶解度”曲线测定后 ( 至少 8 个点 )
[ 8]
，便可从趋势中得知本品是否为 pH 值依
赖性制剂。若为本类型，通常会在 50 r/min 条件下 出现如下情形 ： 溶解度高的介质中 15 min 达 85％ 的快速释放和在溶解度低的介质中 120 min 都达不 到 85％的慢速释放。这两种情形均非内在品质呈现 于外的最佳体现，因过快或过慢均不具备区分力。 此时，应对溶解度急剧变化的 pH 值段予以细分 ( ±0.5 )，找到 45 ～ 60 min 达 85％的 pH 值介质和 90 ～ 120 min 达 85％的 pH 值介质，且溶出曲线应 无拐点和突释， 这样的两条曲线被认为最具区分力。 很多药典的溶出度试验默认 45 min、限度 70％就是 基于这种考虑。 大于 70％ +15％ ( 通常的允许落差 )， 即大于 85 ％，此时的曲线被认为可体现具有代表 性的溶出行为。同时，对于速释制剂而言，药物在 人体胃内排空时间最长不超过 120 min，且超过该 时间点也被认为不适用于日常企业的检测和品质监 督，因此第二条特征曲线被限定在 120 min 内达到 85％，这也是目前既有质量标准中几无 120 min 后 取样时间点的原因。此处需强调的是，针对释放慢 的介质，无需放宽试验参数，最终溶出量未达 85％ 仍可进行仿制制剂与原研制剂的曲线比较 ( 谢沐
溶出度试验在评价口服固体制剂内在品质和仿 制药研发中愈来愈发挥出举足轻重的作用， “在多 种 pH 值溶出介质中溶出曲线的测定和比对”更是 成为剖析固体制剂内在品质的重要手段
溶出曲线详解
（该国注射剂仿制药很少，无必要进行）。
(4) 系统学习了《ICH Q系列指导原则》
该系列《指导原则》是本行业的精髓与核
心，可谓“武林秘籍”和“葵花宝
典”，如能融会贯通、举一反三，定可成为
业内研发高手！
回国后所做的主要工作：
一、撰写了多篇药品质量评价文章（主要为溶出度 文章），在国内率先提出“采用体外多条溶出
★ 批批样品多条溶出曲线均与原研品一致
（再辅以有关物质的“锦上添花”） ★ 今后市场抽查只抽“多条溶出曲线”
(2) 掌握了药物各剂型关键评价指标与检测方
法，即药品质量不仅可以生产出来，也可以
检验出来。关键就看设定的检测法/检测指标 能否“一针见血、切中要害”，这也是我们 药检人员工作中应不懈追求的挑战！ 从而指导我们如何更科学有效地开展工作
五、2012年6月起，作为专家组成员参与到国家仿
制药一致性评价工作中。负责撰写《如何测得 原研品多条特征溶出曲线指导原则》和《如何比 较仿制制剂与原研制剂体外溶出曲线指导原则》 以及各品种具体测定法。
本 人 体 会
● 工作中一定要注重思考，带着问题去学习、有的放 矢地去攻读，多查文献、多领会，日积月累、潜移默 化之中就会水到渠成、瓜熟蒂落！
★ 疗效才是硬道理 ★ ★ 即生物利用度 ★
！客观看待安全性 ！
对质量标准中各项指标的深入剖析
◑ 含量（均匀度）没有任何技术含量。 深入讲述制剂生产过程 —— 仅是将一物件使成 均匀状后按照一定规格制作而已。
阐述含量与生物利用度几近无关的根据所在。
一定牢固树立“吃药不是吃含量、而是吃生物 利用度”的科学理念！
A 药厂 / 原研制剂
疗效好
疗效差
B 药厂 / 仿制制剂
方法学验证中各项指标的深度剖析-谢沐风讲解
强力破坏试验
● 水破坏 取原料适量，加水溶解后，在90℃放置24小时。 ● 氧化破坏 取原料适量，用5%过氧化氢溶液溶解后，在 90℃放置24小时。 ● 强碱破坏 取原料适量，用1mol/L氢氧化钠溶液溶解后， 在90℃放置24小时。 ● 强酸破坏 取原料适量，加1mol/L盐酸溶液溶解后，在 90℃放置24小时。 ● 高温破坏 取原料适量，依据各自品种的熔点不同，在高 温下破坏至外观性状改变 ● 强光破坏 取原料适量，置紫外灯下照射48小时。
发性强的溶剂；同时应保证对照溶液的主成分峰面积精密度良好。
22
质量标准中制订有关物质的原则 ● 采用杂质对照品法、用于降解产物的准确测定，如氢氯噻嗪、对乙酰氨
基酚等。 ● 采用强破坏试验破坏出杂质。如中国药典中的氧氟沙星所有品种，均在
HPLC法的色谱条件下拟定了：取供试品溶液，置紫外灯下（254nm） 照射4小时以上，使产生的紧邻主峰前的杂质峰与主峰的分离度应符合规 定。 ● 不采用任何方式。
在100％浓度的主成分溶液中加 入1%浓度的杂质对照品，以模拟样 品中有可能存在的状态。
介绍配制方法 —— 先配制杂质 贮备液，再用供试品溶液（或浓的对 照品溶液）来稀释，简便、易行！
9
专属性试验验证图谱
10
存在问题 —— 配制相同浓度， 测定样品时，主成分峰骤然加大， 将杂质峰覆盖。
强破坏试验的目的： 验证药品在遭遇了极端的气候环 境条件下产生的杂质，在所建立的 色谱条件下是否能够分离、测定。
柺 愊 曐 帩 帪 娫 柺 愊 %
1 4 0
1 3 0
1 2 0
1 1 0
1 0 0
9 0
8 0
7 0
6 0 0
2
论“体外溶出行为一致对于体内生物利用度一致的重要性”(上海药检所 谢沐风)
要了，国家应扮演“监、帮、促”角色。
如指挥错误，整个行业就会误入歧途、甚至南辕
北辙。
我国仿制药质量现状与临床表现
“部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距”， 由于官方未能找出并给出哪些品种是“害群之马”，
导致临床医生和患者对整体国产仿制药产生不信任，
也自然引申至“国产创新药”。 这种局面已持续很久，使得整个医药产业链问题重 重（主要是药品招标环节）。首要任务：先将“处于 产业链上游的国家药监局批准上市的仿制药质量提升
★ 1998年~至今 在上海市药品检验所工作至今
经历了“1998年~2002年强仿期”和“2002~2006仿制药疯狂
期”
在2003年赴日本进修前，对国内仿制药研发中
出现的种种乱象疑惑不已，对很多技术问题找不到
科学合理的答案。
带着太多的疑问踏上了征途……
★ 2003年8月 ~ 2004年2月 单位公派赴日本
日本在其《口服固体制剂生物等效性
试验指导原则》中也明确指出：
1）进行仿制制剂与原研制剂体外多介质
中溶出行为的比较，可以很大程度上防止
两者在各种患者体内生物利用度不等效。
2）所以，该指导原则中用了近2/3篇幅详
尽阐述“如何比较体外溶出行为、如何判
定两者溶出曲线一致”的内容。
目前国际上流行的观点是：只有当建立起 体内外相关性的溶出度试验才有意义
一个绕不开的“对手”与“话题”……
据悉：印度药企很少做创新药。无药可用时、可
以练瑜伽；咱中国人可以练气功！呵呵~~
制药行业的发展完全受 国家层面的专业性与决策性来引导
制药行业是一个极为特殊的行业，“特殊”
之一在于完全受国家掌控，受“国家指
挥棒引导”，企业的自主性很低。而
学习谢沐风-溶出度
药剂学分类系统与溶出度试验的关系
申请豁免生物等效性试验，还应考虑： 该制剂中的辅料量与主药量相比，不能过大； 且辅料中不能加入表面活性剂； 活性成分应为宽治疗指数药物； 同一制剂不同规格的速释制剂； 对于第二至第四类药物，在研究了溶出度试验基础 之上，一般均应考虑在质量标准中拟定溶出度检查 项。
出现：由多个厂家生产的同一药品对于不同病人 ，生物不等效。
药品疗效的优劣主要表现
药品疗效的优劣主要表现
药品疗效的优劣主要表现
药品疗效的优劣判定
体外一致→体内多数情况一致、BE试验成功率高！ 体外不一致→体内多数情况不一致、BE试验成功率 低！ 体内一致、即BE试验成功→并不意味着仿制制剂临 床疗效就一定与原研制剂相当，因BE试验是采用年 轻男性、是人体的最佳状态、故有其局限性！ 体内不一致、即BE试验失败→则肯定会在体外的某 个溶出度条件下呈现显著性差异。关键在于体外溶 出度研究的深度！
接触过约1000个品种的检验与质量分析。
谢沐风-个人体会
● 工作中一定要注重思考，带着问题去学习、有的 放矢地去攻读，多观察、多领会，日积月累、潜移 默化之中就会水到渠成、瓜熟蒂落！ ● 思维要开放、活跃，不要固步自封、按部就班， 因循守旧。 ● 一定要不断思考，注意查询文献，收集各方面信 息，培养自身的专业素养与专业敏感度，不要怕遇 到问题，越是遇到问题、将其解决，就越能不断提 高与进步。
赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（相当 于我国中检所化药室）进修。 ★ 2019年11月~ 2009年1月
借调至中检所起草2019年版药典《溶出度试验 指导原则（新增）》
主要成就
������ 发表了30多篇方法类、思路类文章 (1) 如何建立HPLC(TLC)法测定有关物质； (2) 如何建立HPLC法测定含量； (3) 方法学验证的深入剖析； (4) 溶出度研究系列文章 每日回复来自全国业内人士的来电来信至少在半 小时以上。
对美国FDA推荐的两个仿制药研发_省略_理性地制订杂质控制策略和质量标准_谢沐风
B C D E
0.01％ 0.07％ ≤0.02％ 1.0％
0.10％ 0.09％ 0.11％ 0.30％
剂限度反推后酌情 制订 0.15％ 遵循ICH原料药质 控限 0.15％ 同上 0.15％ 1.0％ 同上 同制剂，并未提高 限度
增加1.2％，所 增加0.5％，所 有样品测定结 有样品测定结 果≤2.0％ 果≤1.3％ 未变化 未变化 未变化 未变化 未变化 未变化
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2015, 46(8)
・ 911 ・
供试品溶液浓度为 2 mg/ml，自身对照溶液浓 度为 0.01 mg/ml，系 0.5％自身对照、而非目前国 内流行采用的 0.2％～ 0.1％自身对照。Y 轴的此种 比例，使得观察视野设置得当、合理。否则，视野 被过度放大，进而导致对微量杂质过度研究。 系统适用性试验规定 ： 自身对照溶液连续进样 5 次、RSD 不超过 10％，可见发达国家对杂质测定 结果的准确度要求很低 ； 而我国为了追求准确测定， 做了大量“精益求精”工作， 这些都是“用力过猛、 研发过度”的表现。 系统适用性试验用溶液仅采用杂质 B 来验证 该杂质峰与主成分峰的分离度，而未再采用其他杂 质，盖因杂质 B 与主成分峰离得最近 ( 各杂质与 主成分峰相对保留时间依次为 ： 杂质 E/0.49、杂质 A/0.70、杂质 B/0.89、杂质 C/1.44、杂质 D/1.66、 杂质 F/2.55 )，只要该杂质峰与主成分峰分离，其 他杂质峰就一定能与主成分峰分离。
一杂质略显不足 ( 其他共有杂质可以 )，此时应采 用“二极管阵列检测器”或“质谱”予以深度定性 验证。 其他单杂均按笼统杂质、采用笼统法测定进行 处理。 1.3.3 仿制制剂 计算制剂总杂质时未计入杂质 B、C、D 和 F， 因为这 4 个杂质均属于工艺杂质、不会在制剂中增 加，故无需关注，在制剂质量标准中也无需制订。 1.3.4 其他
对仿制药研发“两座大山”-溶出度与有关物质的深入解析(二)
杂质-3 峰面积 5032 22331 31717 33898 38065 450002 百分比 0.05% 0.22% 0.30% 0.32% 0.36% 0.42%
新杂质
均未 检出
m AU
期待着与您的进一步交流！ 期待着与您的进一步交流！ xiemufeng@ （谢 沐 风）
160
150
柺 愊 曐 帩 帪 娫 柺 愊 %
150
140
140
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130
120
120
91708 5. 923 0. 86
m AU
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110
59185 14. 626 0. 56
100
45002 22. 729 0. 42
100
90
90
80
10432888 8. 410 98. 16
80
70
70
仿制药研发中“有关物质” 仿制药研发中“有关物质” 研究思路
剖析既有质量标准（着重看制剂有关物质设定） ★ 剖析既有质量标准（着重看制剂有关物质设定） ★ 原研制剂同仿制制剂一起进行加速试验与长期稳定 性考核试验，观测目标杂质变化情况（测定酌情）， 性考核试验，观测目标杂质变化情况（测定酌情）， 获得所谓的“杂质谱” 获得所谓的“杂质谱”。 针对已知杂质、 ★ 针对已知杂质、不断增加杂质 肯定原研制剂也存在。 肯定原研制剂也存在。但只要仿制制剂没有超出质 量标准中所规定的限度值即可，即便超出原研制剂量。 量标准中所规定的限度值即可，即便超出原研制剂量。
强破坏试验的深度剖析
对该理念产生的历史背景…… ★ 对该理念产生的历史背景 试验结论：基本上没有推翻既有色谱条件，实际是…… ★ 试验结论：基本上没有推翻既有色谱条件，实际是 ★ 破坏方法：没有统一规定、自己看着办…… 破坏方法：没有统一规定、自己看着办 如何应答药审中心老师提出的“质量守恒” ★ 如何应答药审中心老师提出的“质量守恒”要求 …… 一定要赋予二极管阵列检测器检测主峰纯度的测定…… ★ 一定要赋予二极管阵列检测器检测主峰纯度的测定
溶出曲线详解分析
● 思维要开放、活跃，不要固步自封、按部就班，因
循守旧。
● 研发人员的思路与方向极为重要。大量的交流令我
深感：由于方向性错误、固有概念性错误、固有思维 的局限，导致许多人力、物力、财力与时间的浪费！
十分荣幸有这样一个机会——
与大家交流、研讨！
寄望大家在这 一天时间里，多
思考、多提问！
对固体制剂的关注点与着眼点：
☆ 这里所指的溶出度/释放度是指：在多pH值溶出 介质中溶出曲线的测定，绝非一个介质、一个时间 点、一个限度的测定！ ☆ 该测定已成为“剖析”和“肢解”原研固体制 剂内在品质一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段； 成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、
“映射”与“载体”。
溶出度核心理念
★ 多条溶出曲线是
派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（即国
家药品检验所）进修，主要收获如下： (1) 通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料，并在老 师指导下，掌握了技术审评要点与审评“门槛”， 知晓了我国仿制药审评中存在的一些技术缺失…… （引申至技术门槛与批准数量的关系）
★ 如口服固体制剂仿制药研发要求 ★ ★ 连续三批、每批10万片。
★ 疗效才是硬道理 ★ ★ 即生物利用度 ★
！客观看待安全性 ！
对质量标准中各项指标的深入剖析
☆ 含量（均匀度）没有任何技术含量。 深入讲述制剂生产过程 —— 仅是将一物件使成 均匀状后按照一定规格制作而已。
阐述含量与生物利用度几近无关的根据所在。
一定牢固树立“吃药不是吃含量、而是吃生物 利用度”的科学理念！
——
口服固体制剂的 “指纹图谱”！ ★
“多条溶出/释放曲线的测定”
(1) 可用于评价不同来源同一制剂内在品质差距，从而 为彼此间临床疗效差距提供佐证，国家评价性抽验就采 用了该理念（效仿日本作法）。 (2) 可用于固体制剂药物研发与质量评价。 (3) 可用于生物等效性试验的前期预测。 (4) 可用于各类变更的评价。 (5) 可用于与口服固体制剂内在品质相关的所有环节。
对_口服固体制剂仿制药质量一致性_省略_价技术手段_多条溶出曲线_的理解_谢沐风
2013，Vol.30，No.2评价技术与方法［作者简介］谢沐风，男，副主任药师，研究方向：药品质量评价与药品开发。
E-mail ：xiemufeng@编者按：2012年1月，国务院下发了《关于印发国家药品安全‘十二五’规划的通知》，将对已上市的化学仿制药进行“质量一致性评价”。
本刊邀请上海市食品药品检验所和中国食品药品检定研究院相关专家撰写仿制药质量一致性评价技术手段———溶出曲线的相关技术研究文章，阐述该技术手段的科学性、可行性以及体内外相关性等，以期为研究者提供参考。
对“口服固体制剂仿制药质量一致性评价技术手段———多条溶出曲线”的理解谢沐风（上海市食品药品检验所，上海201203）［摘要］阐述采用体外多条溶出/释放曲线对已上市的口服固体制剂进行质量评价的科学性与可行性，深入分析了针对仿制药质量而言的体外药学一致、体内生物利用度一致和临床疗效一致三者间的关系与相互作用，为仿制药质量一致性评价工作提供技术支持。
［关键词］口服固体制剂；仿制药；质量一致性；多条溶出曲线［中图分类号］R95；R926［文献标识码］A［文章编号］2095－3593（2013）02－0065－022012年1月，国务院下发了“关于印发国家药品安全‘十二五’规划的通知（国发〔2012〕5号，以下简称《通知》）”，《通知》指出将在未来10年对已上市的国产化学仿制药进行质量一致性评价。
此项工作的开展将对我国医药产业产生巨大影响。
为研究影响药品疗效的质量评价体系和指标，自2008年起，国家食品药品监督管理局（SFDA ）就已组织开展了“国家药品评价性抽验工作”，该项工作出发点是：在现有质量标准基础之上进行探索性研究，寻求“导致出现影响药品疗效的一些质量评价体系和指标”———即探索已上市仿制药在体外某些检测指标上与原研药的差距，从而为彼此的临床差距提供佐证［1］。
笔者曾参与其中，指导开展了“如何采用体外多条溶出曲线剖析口服固体制剂内在品质”［2］工作，结果显示：“部分产品与原研药存在一定差距，主要体现在体外溶出度和体内生物等效性的指标上，这两项指标是反映药品等效的重要指标”［3］；而该差异在有些制剂产品上尤为突出：如难溶性药物制剂、缓控释制剂、肠溶制剂、pH 值依赖型制剂、治疗窗狭窄药物制剂等。
NO.3——《仿制药生物等效性试验指导原则》疑难解答
《仿制药生物等效性试验指导原则》疑难解答【注】（A）为回答（answer）的缩写《关于整体事项》问题-1：请说明本原则中关于以下三点规定为何与WHO颁布的相关原则※不一致？WHO※颁布的相关指导原则为：Multi-source pharmaceutical products: WHO guideline on registration requirements to establish interchangeability (WHO TechnicalReport Series(TRS 863)), 1996 (Thirty-fourth report of the WHO), Distribution andSales, World Health Organization, CH-1211 Geneva 27, Switzerland.(1) 仿制制剂试验样品的生产规模。
(2) WHO规定，BE试验的受试者例数最少为12位；而本指导原则中甚至可比12名还少？(3) 根据溶出曲线“相似性”或“同等性”※※比对结果，BE试验的等效性判定依据可适当放宽的出发点？※※《原则》中，对于普通制剂与肠溶制剂采用“相似性”；对于缓控释制剂采用“同等性”。
关于溶出行为“相似性”和“同等性”，请参阅《“含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则”和“固体制剂处方变更后生物等效性试验指导原则”疑难解答》中的问题-33。
(A) (1) WHO规定：在今后工业化最大生产规模的1/10和10万个单位（以下均采用“片”来表示）中选择数量大的条件，即只要今后工业化生产规模小于100万片，仿制制剂试验产品的生产规模就不得少于10万片。
但是，就目前我国仿制药的研发、生产与销售情况来看，工业化生产规模一般均在一批10万片左右。
所以，只要1/10生产规模的制剂工艺与今后大生产时的相同，且彼此溶出行为相似或等同，则试验制剂的生产规模就不一定非要10万片、为今后工业化生产规模的1/10亦是完全可以的。
谢沐风对仿制药研发“两座大山”的深入解析(溶出度部分
★ 2003年8月 ~ 2004年2月
赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（相当于我国中 检所化药室）进修，其时恰逢该国《药品品质再评价工程》 如火如荼开展，师从该项工程技术负责人，全面系统地学习 了溶出度理念与技术。同时，还翻阅了大量日本仿制药与创 新药申报资料，掌握了技术审评要点与评价指标。
谢沐风对仿制药研发“ 两座大山”的深入解析(
溶出度部分
2020/12/10
谢沐风对仿制药研发“两座大山”的 深入解析(溶出度部分
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谢沐风对仿制药研发“两座大山”的 深入解析(溶出度部分
工作简历
★ 1998年~至今 在本所化药室工作
谢沐风对仿制药研发“两座大山”的 深入解析(溶出度部分
十分高兴有这样一个机会—— 与在座的各位同仁进行交流、研讨！
• 寄望大家在这 半天时间里，多 思考、多提问！
谢沐风对仿制药研发“两座大山”的 深入解析(溶出度部分
工 作 感 悟
我们已经走得太远，以至于忘记了 为什么而出发。
—— 黎巴嫩著名诗人纪伯伦 （1883～1931）
•制药行业 作为高科技 行业的体现
在哪里？
谢沐风对仿制药研发“两座大山”的 深入解析(溶出度部分
药品疗效的优劣主要表现在—— 一个高品质药品（如原研制剂），患有该疾病
的任何人群服用都会有一定的疗效和作用，即有 效性广。
一个低品质药品（如仿制制剂），可能只会对 患有该疾病的某一部分人群有效（如体内环境正 常者），而对另一部分病人疗效甚微（如胃酸缺 乏者、年老体弱者），即有效性低。
对仿制药研发“两座大山”的深入解析(溶出度部分)、引申至溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义共150
66、节制使快乐增加并使享受加强。 ——德 谟克利 特 67、今天应做的事没有做，明天再早也 是耽误 了。——裴斯 泰洛齐 68、决定一个人的一生，以及整个命运 的，只 是一瞬 之间。 ——歌 德 69、懒人无法享受休息之乐。——拉布 克 70、浪费时间是一桩大罪过。——卢梭
对仿制药研发“两座大山”的深入解析 （溶出度部分）、引申至溶出度试验对
于口服固体制剂的重要意义
56、死去何所道，托体同山阿。 57、春秋多佳日，登高赋新诗。 58、种豆南山下，草盛豆苗稀。晨兴 理荒秽 ，带月 荷锄归 。道狭 草木长 ，夕露 沾我衣 。衣沾 不足惜 ，但使 愿无违 。 59、相见无杂言，但道桑麻长。
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十分高兴有这样一个机会——
与在座的各位同仁进行交流、研讨！
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思考、多提问！
工 作 感 悟
我们已经走得太远，以至于忘记了为
什么而出发。
—— 黎巴嫩著名诗人纪伯伦 （1883～1931）
目前国内用药现状
◐ 某些固体制剂国产药与进口原研药相比、临床疗效相距
甚远、价格也相差悬殊！
◐ 回国后撰写发表了多篇溶出度与有关物质文章，引起业 内瞩目与同仁共鸣。 ◐ 2009年伊始、在国内知名药学网站 —— 丁香园“药物 制剂版”创立“溶出度研究”子版。 ◐ 作为专家参与了“全国评价性抽验工作”，指导各省级 药检所开展“如何采用体外多条溶出曲线评价口服固体制剂 内在品质”。学以致用、结果喜人！ ◐ 作为专家参与了药审中心与国家发改委价格司药品价格 处关于“如何制订评价药品内在品质技术指标”工作……
桨板法、75转
桨板法、50转
0
2
4
6
0
2
4
6
年轻小伙
中年妇女
老年患者
不同 患者 体内
0.6 0.4 0.2
生物
利用 度
0
0
2
4
6
0
2
4
6
0
2 4 Time (h)
6
彼此间就不相关了！
由此可见，溶出度（释放度）研究一定要
全面、即多pH值溶出曲线的测定。
机械参数的选择一定要具有区分力。如设
定得宽松（如桨板法/100转、加高浓度表面活
◑ 这里所指的溶出度/释放度是指：在多pH值溶 出介质中溶出曲线的测定，绝非一个介质、一个时 间点、一个限度的测定！ ☆ 该测定已成为“剖析”和“肢解”原研固体制 剂内在品质一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段； 成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、
“映射”与“载体”。
溶出度核心理念
◐ 多条溶出曲线是
知”，其中明确规定“需进行多溶出介质中的比对研究”！ （对不起！正是……）
国家新药审评中心 2011年4月12日最新发布
☻《仿制药药学研究主要信息汇总表》中写到： 需提供自研产品与已上市对照药品在处方开发过程中进 行的质量特性对比研究结果，例如：
(1) 口服固体制剂溶出度：样品批号、对照药品批号和生产
本 人 体 会
● 工作中一定要注重思考，带着问题去学习、有的放 矢地去攻读，多查文献、多领会，日积月累、潜移默 化之中就会水到渠成、瓜熟蒂落！
● 思维要开放、活跃，不要固步自封、按部就班，因
循守旧。
● 研发人员的思路与方向极为重要。大量的交流令我
深感：由于方向性错误、固有概念性错误、固有思维 的局限，导致许多人力、物力、财力与时间的浪费！
变化范围
1.2 - 7.6 35 - 50
5 - 200 3.1 - 6.7 <3 - 30 5.2 - 6.0 0 - 17 0- 2
80
胃酸缺乏者的比例 (%)
60 40
20 0 10
1984 1989-1994 1995-1999
20
30
40
50
60
70
年 龄
胃酸随年龄变化统计表 （日本学者2001年发表的统计数据）
A 药厂 / 原研制剂
疗效好
疗效差
B 药厂 / 仿制制剂
两者为什么会有差异?
两者血药浓度为什么不一 致?
制药行业作 为高科技行 业的体现在 哪里？
仿制药 研发的 瓶颈在 哪里？
药品疗效的优劣主要表现在——
一个高品质药品（如原研制剂），患有该疾病
的任何人群服用都会有一定的疗效和作用，即有
效性广。 一个低品质药品（如仿制制剂），可能只会对 患有该疾病的某一部分人群有效（如体内环境正 常者），而对另一部分病人疗效甚微（如胃酸缺 乏者、年老体弱者），即有效性低。
600 400 200 0
Time (h)
0
2
4 6 Time (h)
8
10
桨板法 50转
100
身体机能虚弱者体内
1500
% dissolved
60 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12
相关
Conc (ng/ml)
80
1000
500
0 0 2 4 6 8 10
Time (h)
Time (h)
80 60 40 20 0 0 10
A B
Time (h)
在身体机能虚弱者体内 具体实例： 两吲哚美辛胶囊溶出度
20 30
Time (min)
与生物利用度的相关性
不同制剂的溶出度试验曲线与 不同患者体内生物利用度的关系 —— 引申至转速比较
A药厂产品 B药厂产品
溶 出 度 试 验
桨板法、100转
100 50 0 0 2 4 6
能均有一定溶出与释放，这样就可保证该药品用 于人体时，可在各种体内环境下，对任何体质患 者均有一定疗效！
溶出度试验中的“转速”与生物利用度的相关性
桨板法 100转
100 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12
身体机能良好者体内
800
相关
Conc. (ng/ml)
% dissolved
◑ 有关物质与毒副作用的关系 能够建显得无足轻重
了。因为如果主药尚无有效吸收、主体吸收，即便
有1~2%杂质存在也无关痛痒了！除非一些明确的、
毒性较强的杂质。
毒副作用的引起往往由低劣辅料所致！
只有溶出度/释放度才是 “固体制剂内在品质的灵魂与核心所在”！
——
口服固体制剂的 “指纹图谱”！ ◐
“多条溶出/释放曲线的测定”
(1) 可用于评价不同来源同一制剂内在品质差距，从而 为彼此间临床疗效差距提供佐证，国家评价性抽验就采 用了该理念（效仿日本作法）。 (2) 可用于固体制剂药物研发与质量评价。 (3) 可用于生物等效性试验的前期预测。 (4) 可用于各类变更的评价。 (5) 可用于与口服固体制剂内在品质相关的所有环节。
体内消化道
体外溶出度试验
固体制剂
固体制剂
生物利用度与体外溶出度试验的相
关性，这一点已被人们所知！
疗 效 的 优 劣
制 剂 的 优 劣
关键、核心
体内生物利用度的差异
体外溶出曲线的不同
溶出度试验的重要意义 如何将原料制成（固体）制剂
即如何科学、有效地进行 制剂工艺/处方/辅料的筛选
主要评价：溶出度试验
厂；溶出条件，取样点；说明自研产品与对照药品在不同 溶出条件下的溶出曲线比较研究结果，推荐采用f2相似因子 比较方式。 (2) 有关物质：样品批号、对照药品批号和生产厂；测定及 计算方法；比较结果。
体内外相关性的最新理解(Ⅱ)
☻ 体外不一致 → 体内多数不一致、 BE试验成功率低！ 《日本药品品质再评价工程》就是充分利用了该点。 再评价时，由于无法再进行大量“BE试验”，故只
！客观看待安全性 ！
对质量标准中各项指标的深入剖析
◑ 含量（均匀度）没有任何技术含量。 深入讲述制剂生产过程 —— 仅是将一物件使成 均匀状后按照一定规格制作而已。
阐述含量与生物利用度几近无关的根据所在。
一定牢固树立“吃药不是吃含量、而是吃生物 利用度”的科学理念！
对质量标准中各项指标的深入剖析
这样就大大提高了生物等效性(BE)试验的 成功率！但并不能替代BE试验！
仿制药研发的必由之路 → “殊途同归”
生物利用度 相同
90%
生物利用度
体外多条溶出曲线
相同
体外多条溶出曲线
不同 处方/辅料/制剂工艺 企业界的使命 原研药 处方/辅料/制剂工艺
仿制药
仿制药研发的“瓶颈” —— 即工艺放大!!!
好采用体外溶出曲线比对方法。给予仿制药厂一定时间、
更改处方与工艺，使多条溶出曲线与原研品一致！
溶出度
100
预测体内血药浓度
6
7
6
实测体内血药浓度
胃酸正常患者
pH 1 80
4
5 4 3
60 40 20 0 0
100 80 60
2
2
年轻人
0
1 0
20
40
60
6
0
5
10
15
20
25
7 6 5
0
10
20 Time (h)
☻日本仿制药申报要求，体外至少四条溶出曲线与原研制
剂一致，方可申报。并根据药物特性，如BE试验需分别进
行“进食”和“禁食”两种状态，则体外溶出研究还需针 对性进行加消化酶溶出介质中的比对试验。 ☻ 世界卫生组织、美国与欧盟要求皆雷同日本。 ☻ 我国新药审评中心2010年9月发布了“关于仿制药通用
技术文件（简称:CTD）申报资料提交要求征求意见的通
● 如何提高BE试验成功率？
不可能试验一个处方、进行一次生物等效性试验！
● 体内外相关性理解(Ⅰ)：
体外一致 → 体内多数一致、BE试验成功率高！
何谓“体外一致”？
体外溶出度试验，在各种溶 出介质中，在严格的溶出度 条件下（低转速）
生物等效性试验
生物等效
均能够具有相似
的溶出曲线
大多数药物
生物不等效
◐ 为什么不同厂家生产的同一制剂、甚至同一厂家生产的 不同批号，病人服用后也会有不同疗效？ ◐ 大量低水平的仿制药存在，恶性、低价竞争！国产制剂 （包括固体制剂）出路何在？ ◐ 液体制剂的滥用！ 不远将来、势必会回归正途 —— 固体制剂为主！
对固体制剂的关注点与着眼点：
★ 疗效才是硬道理 ★ ★ 即生物利用度 ★
A药厂产品
B药厂产品